Бензодиазепины — класс психоактивных веществ с снотворным, седативным, анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующее и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов связано с воздействием на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). Большинство бензодиазепинов является транквилизаторами, некоторые используются как снотворные средства. В большей или меньшей степени бензодиазепинам присуща противосудорожное действие, некоторые из них используют исключительно для борьбы с эпилепсией. Бензодиазепины входят в широкую группу веществ антидепрессантов центральной нервной системы. Их применяют для лечения и снятия симптомов психических беспокойств, бессонница, возбуждение, эпилептических припадков, мышечных спазмов, а также абстинентного синдрома от приема алкоголя и наркотиков. Известная эффективность бензодиазепинов для лечения панических атак, вызванных приемом наркотиков-галлюциногенов. При длительном использовании могут вызвать привыкание и физическую зависимость.

История

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид, был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время работы в Hoffmann-La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреля 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, которое осталось после закрытого проекта. Это соединение позже получило название хлордиазепоксид, но не было испытано в 1955 году, так как Стернбах сосредоточился на других проектах. Но затем, при испытаниях на животных, у этого вещества оказались очень сильные седативные, противосудорожные и миорелаксующая эффекты. Эти данные привели к ее быстрому внедрению в клиническую практику во всем мире в 1960 году под торговой маркой «либриум». В 1959 году был синтезирован диазепам, который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 году. Оксазепам, метаболит диазепама, был синтезирован в 1961 году Беллом. В 1971 году синтезировали лоразепам, производное оксазепамом, с целью создания более сильного бензодиазепина. В 1976 году был создан мидазолам, первый водорастворимый бензодиазепин, применяемый на практике. Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначений барбитураторив и в 1970-х годах они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и снотворного применения.

Новая группа препаратов первоначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно стали возникать проблемы, в частности, в 1980-х годах оказался риск зависимости. Бензодиазепины имеют уникальную историю в том, что из них был представлен самый большой в истории групповой иск против производителей лекарственных препаратов в Великобритании, с участием 14 000 пациентов и 1800 юридических фирм, которые утверждали, что производители знали о способности вызывать зависимость, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. В то же время, 117 врачей общей практики и 50 органов здравоохранения получили иски от пациентов на возмещение ущерба за вредные последствия зависимости и отмены препаратов. Это привело к тому, что врачи стали требовать юридическую оформленное согласие своих пациентов и адекватно предупреждали их о рисках зависимости и отмены до начала лечения бензодиазепинами. Вина производителей лекарственных средств не была доказана.

В 2010 году, ранее секретные документы совещания экспертов Медицинской Исследовательского Совета (MRC, Великобритания) показали, что MRC было известно об исследовании, проведенном 30 лет назад, в котором предположили, что бензодиазепины могут вызвать повреждение головного мозга у некоторых людей, подобные тому, возникающие при алкоголизме, а дальнейшие крупные клинические исследования по этой проблеме не проводились. MRC отклонил предложения о проведении исследований в 1980-х годах профессором Лейдером (Lader), а также предложения профессора Эштона в 1995 году изучения постоянного воздействия бензодиазепинов на мозг. MRC в ответ заявила, что всегда была открыта для предложений по исследованиям в этой области, которые соответствуют необходимым стандартам.

Фармакология

Производным бензодиазепина присуща Анксиолитическое активность (беспокойство, напряженность) и снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развития сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект, связанный с подавлением полисинаптическая рефлексов на уровне спинного мозга) и демонстрируют противосудорожное активность, потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза, и предоставляют амнестической действие (вызывают антероградная амнезия).

Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлена ​​их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующей на ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых ГАМК A рецепторов, агонистов которых они являются.

Основное фармакологическое проблема, связанная с использованием бензодиазепинов, заключается в их способности вызывать развитие зависимости, что связано с высоким риском появления абстиненции, чаще всего после длительного курса терапии. Длительное назначение бензодиазепинов обычно требуется при лечении панического расстройства и генерализованного тревожного расстройства, имеют хроническое течение. Симптомы отмены могут быть существенным ограничением при проведении терапии, приводя к появлению чувства дискомфорта, и усложняя своевременное прекращение лечения. Фармакологическую зависимость часто путают с привыканием к лекарственным препаратам, что значительно усложняет клиническое использование бензодиазепинов.

Фармакологическая характеристика лигандов бензодиазепиновых рецепторов

бензодиазепиновые рецепторы, связанные с ГАМК хлорной каналов комплекса (ГАМК рецепторы). ГАМК-агонисты вызывают открытие Cl канала.

бензодиазепиновые рецепторы есть модулирующей единицей, изменения в ответ на ГАМК. BZ агонистов пидвищення субмаксимальная ответов на ГАМК (не может увеличить максимальных ответов). Или не имеет прямое действие на Cl канала.

2 типа рецепторов: стимуляция BZ 1-рецепторов производить до гипнотических эффектов при BZ 2-рецепторов посредником противосудорожного эффекта

вероятно, также периферические рецепторы BZ

BZ рецепторы находится в коре головного мозга, лимбической системы, коре мозжечка и спинного мозга

пидвищення дозирования бензодиазепинов, размещенные рецепторов, увеличение производства прогрессивного спектра эффекта от анксиолитичного и противосудорожного эффекта амнезии, седативный эффект и в конечном итоге гипноз и анестезию.

флумазенил при введении в возрастающих дозах постепенно меняет эти эффекты без каких-либо изменений фармакокинетики агонистом лекарств.

тиопентал натрия и нейростероиды также действуют на ГАМК-Cl канальный комплекс

анксиолитичну действие, вероятно, опосредованно 5-HT рецепторов в лимбической системы

Химические свойства

Срок бензодиазепин означает химическое название гетероциклического соединения, которое образуется путем соединения бензольной и диазепиновои кольцевой систем. Бензодиазепины — это группа близкородственных препаратов. Название бензодиазепины отражает общие структурные особенности — бензольное кольцо, соединенное с семичленним диазепиновим кольцом. Небензодиазепиновые связываются с тем же сайтом ГАМК-рецепторов, и бензодиазепины, и имеют схожие фармакологические свойства. Хотя небензодиазепиновые структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов имеют одинаковый фармакофор, что объясняет их общий сайт связывания с рецептором.

Механизм действия

Бензодиазепины, аллостерический взаимодействуя с ГАМК A рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышают тормозной постсинаптический потенциал, снижает возбудимость нейронов.

Бензодиазепины и этиловый спирт усиливают активацию ГАМК А -ρ-рецепторов. При длительном употреблении больших доз этанола (или барбитуратов или бензодиазепинов) наблюдается снижение чувствительности ГАМК A рецепторов (механизм развития устойчивости и зависимости). При внезапном прекращении приема этанола сохраняется снижение ГАМК-ергической передачи. ГАМК — основной тормозной нейромедиатор ЦНС. Поэтому для этого состояния характерны тревога, бессонница, ажитированная делирием и эпилептиформными приступами. Повышая чувствительность ГАМК A рецепторов к ГАМК, бензодиазепины восстанавливают нормальные процессы торможения в ЦНС. Детоксикация бензодиазепиновыми препаратами, вероятно, основана на этом механизме и позволяет восстановить нормальную активность ГАМК-эргического системы.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной ингибитор нейротрансмиссии в ЦНС. Эта аминокислота действует, связываясь с ГАМК А рецепторами — лиганд-зависимыми каналами, в которых участок связывания нейромедиатора и ионный канал составляет один макромолекулярный комплекс. Поскольку ионный канал, который входит в состав ГАМК А рецептора, селективно пропускает внутрь нейрона анионы хлора, активация ГАМК А рецептора приводит к гиперполяризации нейрона и, таким образом, тормозит запуск потенциала действия. Механизм действия бензодиазепинов основывается на связывании со специфической участком ГАМК А рецептора.

Фармакология ГАМК А рецептора достаточно сложная. ГАМК А рецептор служит основным местом действия не только бензодиазепинов, но и барбитуратов, а также обусловливает некоторые токсические эффекты этанола. На рисунке схематически изображены связывания лекарств и нейромедиаторов на ГАМК А рецепторе. Бензодиазепины и барбитураты связываются с различными участками рецептора и усиливают угнетающее действие ГАМК. Они действуют за помощью аллостерический регуляции, изменяя конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК увеличивается. Кроме того, эти препараты взаимно усиливают действие друг друга. Этиловый спирт также действует аллостерический, повышая родство рецептора к ГАМК и других препаратов. Он не связывается с самим рецептором, а меняет его мембранное окружение.

В высоких дозах барбитураты и этиловый спирт, но не бензодиазепины, могут открывать каналы для ионов хлора независимо от ГАМК. Тот факт, что бензодиазепины, барбитураты и этиловый спирт действуют на один и тот же рецептор, объясняет их фармакологический синергизм (следовательно, опасность передозировки при комбинированном применении) и перекрестную толерантность. Перекрестная толерантность используется при детоксикации больных алкоголизмом бензодиазепиновыми препаратами.

ГАМК А рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, имеют различные свойства, распределение в головном мозге, фармакологичнии и клинические эффекты. Недавно было показано, что ГАМК А рецепторы состоят из нескольких субъединиц. Активный ГАМК А рецептор включает две α субъединицы, две β субъединицы и γ или δ субъединицу. С бензодиазепинами взаимодействуют только те рецепторы, в составе которых есть γ субъединица. Выявлено несколько разновидностей a, b и γ субъединиц. Разнообразие ГАМК А рецепторов, которое обеспечивается различными сочетаниями субъединиц, используется для создания новых лекарственных препаратов. Разница ГАМК А рецепторов позволяет надеяться на разработку в будущем новых, более селективных бензодиазепиноподобних препаратов, имеющих менее выраженный седативный эффект, или реже вызывают зависимость.

Хотя известно, что основное действие бензодиазепинов и золпидема связана с аллостерического регуляцией ГАМК А рецепторов, остается не совсем понятным их анксиолитический эффект при применении в терапевтических дозах.

Есть невыясненным, какие именно ГАМК-ергические синапсы из множества присутствующих в ЦНС опосредствуют анксиолитическое действие, и каковы их нормальные физиологические функции. На основе данных, полученных в опытах на животных, считают, что анксиолитические свойства бензодиазепинов связано с ингибированием нейронов лимбической системы, включая миндалину, а также серотонинергические (5-HT) и норадренергические нейроны ствола мозга. Противосудорожное действие бензодиазепинов может быть связана с воздействием на нейроны коры.

Бензодиазепины также взаимодействуют с периферийными бензодиазепиновыми рецепторами, которые присутствуют, в основном, в периферии нервной системе, нейроглии. Эти периферийные рецепторы структурно не связаны с ГАМК-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и участвуют в реакциях организма на повреждение. Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитический и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованные этим механизмом.

Фармакокинетика

Различают 3 группы бензодиазепинов в зависимости от их периода полувыведения. Некоторые бензодиазепины, такие как диазепам и хлордиазепоксид, имеют длительно действующие активные метаболиты, которые метаболизируются в десметил-диазепам. Десметил-диазепам имеет период полувыведения 36-200 часов, афлуразепам с основным активным метаболитом десалкилфлуразепам с периодом полувыведения 40-250 часов. Эти длительно действующие метаболиты — частичные агонисты

Бензодиазепины короткого действия имеют период полувыведения 1-12 часов. Они обладают некоторым остаточным эффектом, если принимаются перед сном, восстановление бессонница может произойти после их отмены. Они могут вызвать симптомы отмены на следующий день в виде усиления тревожности при длительном использовании. К ним относят бротизолам, мидазолам, триазолам.

  • Бензодиазепины средней продолжительности действия имеют период полувыведения 12-40 часов. Они могут иметь некоторое остаточное эффект в первой половине дня, если применяются как снотворное. Возобновление бессонницы, однако, чаще возникает при прекращении приема бензодиазепинов средней продолжительности действия, чем длительного. Примеры: алпразолам, эстазолам, Флунитразепам, клоназепам, лорметазепам, лоразепам, нитразепам, темазепам.
  • Бензодиазепины длительного действия с периодом полувыведения 40-250 часов. При их приеме риск накопления в пожилом возрасте и у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени, но они вызывают менее выраженные эффекты «рикошета» и синдром отмены. Примеры: диазепам, клоразепат, хлордиазепоксид и флуразепам.

Способы введения препаратов

Пероральный прием

Большинство бензодиазепинов хорошо всасываются после приема на пустой желудок. Для многих препаратов максимальный уровень в плазме крови достигается в течение 1-3 часов после приема, хотя среди бензодиазепинов этот временной диапазон может сильно варьировать. Антациды в значительной степени препятствуют всасыванию бензодиазепинов, поэтому прием бензодиазепинов должен предшествовать приема антацидов. Скорость наступления эффекта может быть важным фактором при выборе бензодиазепина. Например, быстрое развитие эффекта важно в тех случаях, когда необходимо добиться седации или при трудностях с засыпанием. Препараты замедленного действия назначаются в тех случаях, когда отмечаются проблемы со сном в середине ночи. Пик концентрации быстро действующих препаратов выше и короче по сравнению с пиком концентрации медленно действующих препаратов, который ниже и длиннее. Психотропные эффекты быстро действующих препаратов, например диазепама или клоразепат, четко ощущаются больным, поскольку их концентрация меняется быстро, а пик концентрации достаточно высок. Таким образом, больные могут чувствовать как положительные, так и отрицательные эффекты. Некоторые больные ожидают скорейшего начала действия препарата, воспринимая его как терапевтический. Другие больные могут чувствовать дисфорию, жалуются на заторможенность и нарушение координации движений. Часто такие больные лучше реагируют на препараты замедленного действия. Поэтому важно тщательно расспрашивать больных о появлении подобных реакций. Больным, склонным к злоупотреблению лекарствами, могут нравиться эффекты, возникающие на пике концентрации бензодиазепина. Поэтому пациентам, у которых в анамнезе отмечалась лекарственная зависимость, лучше назначить препарат замедленного действия (например, оксазепам) или вообще не назначать бензодиазепины. Бензодиазепины заметно различаются по скорости наступления терапевтического эффекта, обеспечивающего широкие возможности для выбора препарата. Диазепам быстро всасывается и обычно достигает максимальной концентрации в течение 1:00 после приема per os.

Сублигвальное применения

Некоторые бензодиазепины (негенерични формы лоразепама, алпразолама и триазолама) выпускаются в форме, пригодной как для сублингвального, так и для приема внутрь. Оказывается, что скорости достижения максимальной концентрации при сублингвальному и пероральном применении незначительно. Однако в результате применения может быть удобнее в том случае, если больной не может глотать таблетки или принимает препарат на полный желудок, что замедляет всасывание. Кроме того, при ожидании быстрого облегчения симптоматики возрастает эффект плацебо. При сублингвальному применении таблетку следует положить под язык и дать ей раствориться. Сухость во рту может затруднять растворения таблетки. В зависимости от комбинации веществ, генерические формы могут не всасываться сублингвально.

М введение

Всасывания бензодиазепинов после инъекции различается в зависимости от препарата и места введения. В мышцах с хорошим кровоснабжением всасывание происходит быстрее. В частности, считается, что лоразепам, мидазолам и, возможно, диазепам хорошо всасываются в дельтовидной мышцы, что делает это место предпочтительнее для внутримышечного введения, чем широкий латеральный мышцу или большую ягодичную мышцу. Хлордиазепоксид плохо всасывается при введении, независимо от места инъекции.

Показания к применению бензодиазепинов, золпидема, залеплона и буспирона

Клинические показания для назначения бензодиазепинов разнообразны. Например, флуразепам, темазепам и триазолам используют для лечения бессонницы, диазепам — для лечения тревожных состояний, миорелаксации и в качестве премедикации перед хирургическими вмешательствами. Однако у всех препаратов данной группы является общее фармакологические свойства. Различия показаний отражают в основном различную степень доказательности проведенных исследований и маркетинговые соображения, а не терапевтическую целесообразность. Иными словами, диазепам эффективен при бессоннице, а флуразепам может быть рекомендован как анксиолитиков. В большинстве случаев выбор препарата делается на основе различий в фармакокинетике и эффективности (как указывалось ранее). Особенно важно учитывать эффективность при лечении панических атак, при которых мощные бензодиазепины (например, алпразолам и клоназепам) имеют очевидное преимущество. Высокая эффективность и длительный период полувыведения клоназепама объясняют эффективность этого препарата при лечении некоторых видов эпилепсии. Небензодиазепиновий препарат буспирон может применяться для лечения ГТР, но пригоден для лечения панического расстройства. Его главные недостатки — медленное развитие эффекта и недостаточная эффективность.

Тревога

Бензодиазепины могут использоваться для симптоматического лечения кратковременной тревоги, страха и эмоционального напряжения, связанного с соматическими заболеваниями (например, после инфаркта миокарда) и хирургическим вмешательством (например, до и после операции). При этом используется то же дозировки, что и при других видах ситуационной тревоги, а именно: менее 30 мг диазепама в сутки (или эквивалентная доза другого препарата). Пожилым больным или больным с нарушениями функции печени лучше принимать лоразепам или оксазепам, поскольку эти препараты не накапливаются в организме. Таким больным следует назначить более низкие дозы.

Генерализованное тревожное расстройство

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) характеризуется чрезмерным длительным беспокойством (6 месяцев и более), которое сопровождается специфическими симптомами тревоги, такими как мышечное напряжение, гиперактивность вегетативной нервной системы или повышенный уровень бодрствования. Пока неизвестно, есть ли ГТР самостоятельной нозологической единицей или характеризует состояние разнородной группы пациентов. Однако этот диагноз позволяет выделить группу больных, нуждающихся в одинаковом лечении. Данные семейного анамнеза, течение заболевания и даже реакций на лечение свидетельствуют о том, что ГТР скорее связано с большим депрессивным расстройством, чем с другими тревожными расстройствами.

При диагностике ГТР необходимо учитывать, что симптомы тревоги нередко могут быть вызваны другими психическими и соматическими заболеваниями или лекарственными препаратами (вторичная тревога). Симптомы тревоги часто сопровождают депрессию, психозы, обсессивно-компульсивное расстройство и другие психические заболевания. Тревога также может быть проявлением соматических заболеваний, таких как астма, обструктивные заболевания легких и гипертиреоз, или возникать при передозировке лекарственных препаратов (аминофиллина, тиреоидных гормонов, кофеина, диуретиков и препаратов, подавляющих аппетит). Вторичная тревога также может быть симптомом отмены алкоголя или других средств, угнетающих ЦНС. При вторичной тревоге необходимо начинать лечение основного заболевания, хотя во многих случаях краткосрочная или курсовая терапия бензодиазепинами также может быть полезна. Однако в ряде клинических ситуаций (например, при определенных респираторных заболеваниях) бензодиазепины могут причинить вред. При изучении ГТР было показано, что в острой стадии заболевания отмечается значительный плацебо-эффект, что затрудняет разработку новых препаратов. Антидепрессанты, применяемые достаточно долго и в адекватных дозах, по крайней мере, так же эффективны, как и бензодиазепины. Например, при исследовании венлафаксина в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была доказана его эффективность при лечении ГТР. Бензодиазепины достоверно улучшают симптомы тревоги, но для достижения длительного стабильного результата их следует сочетать с психотерапией (например, когнитивной или поведенческой). Низькопотентни бензодиазепины пролонгированного действия, как правило, более эффективны и безопасны. Мощные коротко действующие препараты, такие как алпразолам, характеризуются высоким риском развития зависимости и появления рецидивов тревоги в промежутках между приемами. В большинстве случаев для достижения терапевтического эффекта достаточно принимать 15-30 мг диазепама в сутки или эквивалентную дозу другого препарата, хотя иногда нужны дозы, эквивалентные 40-50 мг диазепама. У некоторых больных стабильное улучшение наступает после 2-6 недель терапии, однако в большинстве случаев прекращения терапии приводит к появлению рецидивов тревоги. Как правило, длительная терапия (6 месяцев и более) эффективна и безопасна у большинства больных, хотя следует постепенно снижать дозу препарата, контролируя развитие возможных рецидивов. При прекращении терапии важно отличать рецидив основного заболевания от симптомов отмены.

Депрессия

Бензодиазепины как правило неэффективны при лечении большой депрессии, даже если тревога является основным симптомом. Когда алпразолам впервые был введен в медицинскую практику, предполагалось, что у него есть антидепрессивное активность. Однако дальнейшие исследования и клинический опыт не подтвердили это предположение. Тем не менее, поскольку депрессия может развиться из симптомов тревоги в молодом возрасте или тревога может стать причиной развития депрессивного эпизода, транквилизаторы способны играть определенную роль в предотвращении и лечении депрессии (или смягчать стресс, который может ухудшать или ускорять развитие депрессии). При депрессивном синдроме транквилизаторы назначают в лучшем случае в качестве дополнительной терапии. Например, было показано, что при совместном использовании клоназепама и флуоксетина, эффективность флуоксетина повышается.

Тревожная депрессия

Если при депрессии ярко выраженные тревожные симптомы, то, пока не начали действовать антидепрессанты, можно дополнительно назначить бензодиазепины (на 1-4 недели). Следует отметить, что бензодиазепины не могут заменить эффективной антидепрессивной терапии и больных следует готовить к краткосрочного использования бензодиазепинов. Депрессия коморбидных с тревожным расстройством, например с паническим расстройством или социофобией хуже поддается лечению. Преимущественно в этом случае использовать препараты из нескольких классов.

Депрессия с бессонницей

У больных, страдающих депрессивным расстройством, часто отмечаются проблемы со сном. Однако многие антидепрессантов с наиболее благоприятным профилем побочных симптомов (например, СИОЗС, венлафаксин, дезипрамина, нортриптилина и бупропион) не обладают седативным эффектом, а иногда сами могут вызвать бессонницу (например, СИОЗС, бупропион или транилципромин). Для лечения бессонницы при депрессии врач может использовать два пути: а) антидепрессант с выраженным седативным эффектом, например нефазодон или миртазапин (принимается в полной дозе на ночь) или трициклические антидепрессанты — доксепин или амитриптилин, обладают антихолинергическими и, возможно, сердечно-сосудистыми побочными эффектами ; б) в дополнение к антидепрессантам временно назначить на ночь седативно-снотворные препараты. Чаще всего в этих целях используются золпидем, Залеплон, бензодиазепины и тразодон (50 мг на ночь; см главу 3). Продолжительность их использования, как правило, ограничивается временем развития терапевтического эффекта антидепрессантов (например, 1-3 недели). Более длительное применение снотворного или дополнительное назначение тразодон рекомендуется в том случае, если исходный антидепрессант (например, флуоксетин) предоставляет хороший терапевтический эффект, но в качестве побочного симптома вызывает бессонницу.

Бессонница

Бензодиазепины могут применяться для кратковременного лечения бессонницы. Их использование более 2-4 недель не рекомендуется в связи с риском развития зависимости. Предпочтительно применение бензодиазепинов с перерывами и в минимально эффективной дозе. Они улучшают сон за счет сокращения времени пребывания в постели перед сном, продлевая время сна и в целом уменьшая бодрствования. Однако, они ухудшают качество сна, увеличивая период поверхностного сна и уменьшая время глубокого сна. К другим недостаткам снотворных средств, в том числе бензодиазепинов, относят возможное развитие толерантности к их эффектам, восстановление бессонница, уменьшение периода медленного сна и развитие синдрома отмены, который характеризуется восстановлением бессонница и длительным периодом беспокойства и волнения. Для лечения бессонницы рекомендуются быстродействующие бензодиазепины с коротким периодом полураспада, такие как триазолам, темазепам. Долгодействующие бензодиазепины, такие как нитразепам и диазепам, обладают остаточными явлениями, которые могут храниться на следующий день и, в общем, не рекомендуются при бессоннице.

Остается неизвестным, будут ли новые небензодиазепиновые снотворные средства (Z-препараты) лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп препаратов одинакова. По данным американского агентства по исследованиям и качества в области здравоохранения (US Agency for Healthcare Research and Quality), косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты бензодиазепинов могут возникать примерно в два раза чаще, чем небензодиазепиновые. Это может сделать небензодиазепиновые предпочтительнее для долгосрочного лечения бессонницы. Однако, NICE Великобритании не нашел убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. В обзоре NICE отмечается, что Z-препараты короткого действия неправильно сравнивались в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не было ни одного исследования, сравнивает Z-препараты короткого действия с соответствующей дозой бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовал выбирать снотворное средство на основе стоимости и предпочтения пациента. Существует мнение, что долгосрочное использование снотворных средств и частое их выписки представляется как неоправданный риск, особенно для пожилых людей, и является вредным для здоровья населения в целом.

Алкогольная абстиненция

Благодаря своей эффективности и безопасности, бензодиазепины рассматриваются как препараты выбора при лечении алкогольной абстиненции. Эффект основан на конкурентном блокировании бензодиазепиновых рецепторов.

Применение при маниях и психотических расстройствах

Мания и другие психозы с психомоторным возбуждением

В нескольких небольших открытых исследованиях сообщается об эффективности клоназепама при лечении мании как в монотерапии, так и в сочетании с литием. Вместе с тем, в настоящее время нет убедительных доказательств того, что клоназепам обладает специфической антиманиакальною действием. Клоназепам и другие бензодиазепины при лечении мании обычно используются только в качестве дополнительного седативного, симптоматическое средство.

Многие больные с маниями и другими психозами потребует седации, особенно на начальной стадии заболевания. Бензодиазепины являются безопасными и надежными седативными средствами и при этом относительно редко вызывают побочные эффекты. Бензодиазепины не должны мешать основной терапии, состоящий, в зависимости от диагноза, с нормотимикив или нейролептиков. Несмотря на то, что нейролептики часто используются для контроля разрушительного поведения и психомоторного возбуждения, побочные эффекты типичных нейролептиков (например, акатизия) могут усиливать ажитации. Атипичные антипсихотические, например оланзапин и рисперидон, вполне эффективны и более безопасны при лечении маниакальных состояний. При выраженных маниакальных симптомах бензодиазепины (например, клоназепам или лоразепам) рекомендуется использовать в сочетании с атипичными или типичными антипсихотиками до достижения седативного эффекта. После этого бензодиазепины постепенно, в течение 2-3 недель, отменяют, поэтому риск развития зависимости невелик.

Применение

Начало терапии

Перед началом терапии следует предупредить больного о том, что бензодиазепины могут вызвать седативный эффект. До тех пор, пока больной не убедится, что принимаемых им доза безопасна; не следует заниматься вождением автомобиля и работать со сложным оборудованием. Больного следует информировать, что бензодиазепины необходимо принимать на пустой желудок и не использовать одновременно антацидные препараты, так как еда и антациды могут ухудшать всасывание. Проводить лабораторные анализы перед началом терапии не требуется. Относительным противопоказанием для приема бензодиазепинов является злоупотребление алкоголем или другими лекарственными соединениями в анамнезе. Таким больным бензодиазепины назначаются только в том случае, если есть абсолютные медицинские показания и другие лекарственные препараты неэффективны. При назначении бензодиазепинов необходимо вести тщательное наблюдение за больными. Альтернативными препаратами при детоксикации алкоголиков с ГТР является буспирон или антидепрессанты. Проводить терапию тревожного расстройства у активных алкоголиков не следует к проведению детоксикации.

При кратковременной терапии ситуационной тревоги обычно требуется не более 30 мг диазепама в сутки или эквивалентное количество другого препарата. Более высокие дозы иногда используются при ГТР. Здоровому человеку для достижения снотворного эффекта требуется в среднем 30 мг флуразепама или 30 мг темазепама, или 5 мг диазепама, или 15 мг квазепама, или 1 мг лоразепама, или 0,25 мг мидазолама. Пожилым, как правило, назначают препараты с более коротким периодом действия и в меньших дозах. В начале анксиолитического терапии бензодиазепины следует назначать в более низких дозах (например, диазепам по 2-5 мг три раза в день). Это позволяет оценить чувствительность больного к препарату и избежать чрезмерной седации. Затем дозы постепенно увеличивают до появления терапевтического эффекта. При использовании препаратов с длительным периодом полувыведения (например, диазепама, хлордиазепоксида или клоразепат) дозы следует увеличивать более медленно, поскольку стабильная концентрация этих препаратов в плазме крови устанавливается только через несколько дней. Дозы препаратов кратковременного действия (например, лоразепама или оксазепамом) можно увеличивать быстрее (например, через 2 дня).

В дальнейшем необходимо оценивать не только эффективность препарата, но и побочные эффекты. Больные с жалобами на чрезмерную седацию могут почувствовать улучшение после временного снижения дозы. Со временем у большинства больных развивается адаптация к седативного эффекта. Вследствие того, что седативный эффект развивается при более высокой концентрации препарата в плазме крови, чем анксиолитический эффект, состояние больных может улучшаться, если препарат принимается более часто и в меньших дозах. Увеличение частоты приема способствует также снятию рецидивов тревоги, которые могут возникать в промежутках между приемами при использовании препаратов короткого действия, например алпразолама. Причиной непереносимости или потери эффективности бензодиазепиновых препаратов могут быть фармакокинетические факторы, как в случае с седативным эффектом или рецидивами между приемами. В таком случае рекомендуется перейти на препарат с другими фармакокинетическими параметрами (например, заменить алпразолам клоназепамом). Альтернативный подход — препарат другого химического класса (например, буспирон или антидепрессанты при ГТР или антидепрессанты при паническом расстройстве).

Злоупотребление

Вопреки общепринятому мнению, оказывается, что если бензодиазепины применяются по показаниям, случаи злоупотребления встречаются достаточно редко (т.е. больные редко повышают дозировку без разрешения врача и принимают препараты в немедицинских целях). Большинство больных, злоупотребляющих бензодиазепинами, злоупотребляют также и другими препаратами. Больные, которые злоупотребляют средствами, угнетающими ЦНС, могут ежедневно принимать дозы, эквивалентные сотням мг диазепама. При передозировке необходима детоксикация в стационарных условиях. Для детоксикации используются или фенобарбитал, или бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, такие как диазепам.

Применение в пожилом возрасте

Замедленный метаболизм препаратов в печени и повышенная фармакодинамическая чувствительность обусловливают необходимость осторожного назначения бензодиазепинов пожилым больным. В целом наиболее безопасные бензодиазепины кратковременного действия, особенно те, которые метаболизируются путем глюкуронизации (лоразепам, темазепам и оксазепам). При исследовании больных старше 65 лет было обнаружено, что бензодиазепины с периодом полувыведения более 24 часов (в отличие от препаратов с коротким периодом полувыведения) повышают риск переломов бедра на 70% по сравнению с больными, не получают психотропные препараты. Возможность кумуляции бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения должна обязательно учитываться при дифференциальной диагностике делирия или быстрого нарастания мнестико интеллектуальных расстройств в пожилом возрасте. Применение при беременности.

Ранние сообщения, связывающие применения диазепама с развитием расщелины губы и расщелины неба у новорожденных, не подтвердились. С другой стороны, нет исследований, демонстрирующих полную безопасность применения бензодиазепинов в период беременности. Недавно были опубликованы случаи задержки роста плода при внутри- и внематочной беременности, дисморфизма и дисфункции ЦНС, но эти данные подвергаются сомнению предвзятым выбором больных и недостаточным исследованием действия других психотропных препаратов. Хотя тератогенность бензодиазепинов не доказана, разумно воздержаться от их использования, особенно на ранних сроках беременности. Исключения составляют те случаи, когда имеются абсолютные показания к применению бензодиазепинов.

Изображения по теме

  • Бензодиазепины