Бета-блокаторы — (англ. Beta-blocker, β-адреноблокаторы, бета-блокеры, ББ) — класс фармакологических препаратов, предназначенных для блокировки функции бета-субтипа адренорецепторов (АР) в организме.

Широко используются в кардиологии. Составляют один из пяти основных классов антигипертензивных препаратов. Относятся ко II классу антиаритмических средств. Одна из базовых групп препаратов при ишемической болезни сердца.

Физиологические предпосылки действия

Симпатическая нервная система, которая обеспечивает реакцию организма на стресс, реализует свое действие через β-адренорецепторы при посредничестве эндогенных катехоламинов (адреналина и норадреналина).

Известно три вида β-адренорецепторов, которые отличаются по своей структуре. Они, соответственно, обозначаются цифровым индексом β1, β2 и β3-рецепторы. β1-адренорецепторы расположены преимущественно в сердце и почках. β2-адренорецепторы размещены в гладких мышцах бронхов, артериолах, желудочно-кишечном тракте, матке, паренхиме печени, поджелудочной железе и скелетных мышцах. β3-АР в жировой ткани и сердце.

Стимуляция β-адренорецепторов, в целом, готовит организм к реакции "бей или беги": ведет к увеличению частоты и силы сердечных сокращений, повышение артериального давления, перераспределения крови в пользу скелетных мышц, и уменьшает перфузию сосудов кожи и ЖКТ, расширяет бронхи.

Бета-блокаторы, соответственно, воздействуя на специфические рецепторы, блокируют действие катехоламинов и через них — симпатической нервной системы.

Свойства

Кардиоселективность

Поскольку во многих случаях полезен терапевтический эффект несет блокада только β1-адренорецепторов (при стенокардии, артериальной гипертензиии) а блокада β2-адренорецепторов не желательна — очередным этапом в разработке этого класса препаратов стали выборочные блокаторы β1-адренорецепторов. Отсюда β-блокаторы делятся на селективные, есть такие, которые способны блокировать только бета1-адренорецепторы и неселективные, взаимодействующих со всеми бета-адренорецепторами в организме.

Липофильностью

Кардиопротекторное активность липофильных β-адреноблокаторов в три раза выше, чем гидрофильных. Поэтому при выборе β-блокатора для лечения ишемической болезни сердца это свойство учитывают. Единственным кардиоселективным липофильным β-адренорецепторов является небиволол.

Внутренней симпатомиметической активности

Некоторые из бета-блокаторов способны проявлять собственную симпатомиметической активностью, то есть производить симпатотоничний эффект при низком тонусе симпатической нервной системы и блокирующее активность при повышенном ее тонусе на фоне блокирования рецептора. Сегодня под термином «внутренней симпатомиметической активности» (ВСА) понимают исключительно свойство препарата проявлять агонистического действие по заблокированного рецептора. Однако в исследованиях, посвященных вторичной профилактике инфаркта миокарда и ХСН, теоретические преимущества β-адреноблокаторов с ВСА не были реализованы. Эффективными Кардиопротекторный средствами, способными улучшить прогноз выживаемости, уменьшить риск новых коронарных событий и внезапной сердечной смерти, в исследованиях, проведенных в 80-х годах прошлого века оказались лишь препараты без ВСА.

Кроме того, в реальной клинической практике эффективность β-адреноблокаторов с ВСА для снижения АД, предупреждения стенокардии или нарушений ритма часто оказывается недостаточной. Это объясняется тем, что β-адреноблокаторы с ВСА могут осуществлять стимулирующее влияние на сердце, поскольку в условиях пониженной активности симпатоадреналовой системы (например, ночью) они действуют как агонисты β-адренорецепторов. У больных с ИБС увеличение частоты сердечных сокращений, вызываемое препаратами с внутренней симпатомиметической активностью, ночью может спровоцировать развитие приступа стенокардии. Поэтому β-адреноблокаторы с ВСА не рекомендуют использовать для длительной терапии у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Свойства некоторых представителей бета-блокаторов

Молекула Относительный потенциал

β1-блокировки

β1 / 2-селективность ВСА Липофильностью Период Т ½, часы Другое
Надолол 1,0 0 0 Низкая 12-24 Противоаритмический эффект
Пиндолол 6,0 0 ++ Высокая 3-4 Противоаритмический эффект
Пропранолол 1,0 0 0 Высокая 3-4 Противоаритмический эффект
Соталол 0,3 0 0 Низкая 12 Дополнительный противоаритмический эффект (в высоких дозах — блокада калиевых каналов)
Тимолол 0,6 0 0 Высокая 4-5 Противоаритмический эффект
Ацебутолол 0,3 + + Умеренная 3-4 Противоаритмический эффект
Атенолол 1,0 + 0 Низкая 6-9 Противоаритмический эффект
Бисопролол 10,0 ++ 0 Умеренная 9-12 Противоаритмический эффект
Метопролол 1,0 ++ 0 Высокая 3-4 Противоаритмический эффект
Лабеталол 0,3 + 0 Низкая 3-4 Альфа 1 блокирующий эффект (нивелирования нежелательных метаболических реакций)
Карведилол 10,0 0 0 Умеренная 7-10 Альфа 1 блокирующий эффект (нивелирования нежелательных метаболических реакций)
Небиволол 10,0 +++ 0 Умеренная 8-27 NO-зависимый вазодилотуючий эффект

История создания

В 1962 году шотландски фармаколог James W. Black (1924-2010 гг.), Желая уменьшить влияние адреналина на сердце при ишемии, разработал первые клинически эффективные β-блокаторы — пропранолол и пронеталол. Второй оказался канцерогеном, и его изучение ограничилось опытами на крысах, а пропранолол и по сегодняшний день используется в рутинной клинической практике. Так, за прошедшие десятилетия создано несколько десятков препаратов со свойствами β-адреноблокаторов, однако лишь около десятка остались нужными и необходимыми сегодня. Первые β-адреноблокаторы (пропранолол, тимолол, надолол) были неселективными, т.е. блокировали как β1-адренорецепторы сердца, такие β2-адренорецепторы сосудов и бронхов. В 1970-е годы были созданы кардиоселективностью (β1-селективные) блокаторы — атенолол и метопролол, которые стали представителями II поколения β-адреноблокаторов. Еще позже синтезированные β-адреноблокаторы с особо полезными свойствами — препараты III поколения (карведилол, целипролол, буциндолол, небиволол, лабеталол). β-блокаторы революционизировавших лечения стенокардии и многими считаются одним из крупнейших достижений фармакологии 20 века.

Фармакокинетика

Метаболизм β-блокаторов очень отличается в зависимости от степени липофильности препарата.

Липофильные (метопролол, пропранолол, тимолол, небиволол) β-блокаторы быстро и полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, но интенсивно метаболизируется в стенке кишечника и печени. Таким образом, их биодоступность при приеме внутрь остается низкой (10-30%), также они имеют короткий период полувыведения (1-5 ч, исключение — небиволол). Эти препараты могут аккумулироваться у больных с нарушением функции печени. Липофильные препараты имеют свойство проникать через гематоэнцефалический барьер, и поэтому могут чаще вызывать побочные эффекты, связанные с влиянием на центральную нервную систему. В то же время липофильные ББ, проникая через гематоэнцефалический барьер, предотвращают возникновение аритмий центрального генеза. Кардиопротекторное активность липофильных β-блокаторов в три раза выше, чем гидрофильных.

Гидрофильные (атенолол, эсмолол) β-блокаторы после приема внутрь всасываются медленнее, выводятся в основном через почки. Эти препараты имеют более длительный период полувыведения (6-24 ч), не взаимодействуют с другими препаратами, которые метаболизируются в печени, и не проникают через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения этих препаратов может увеличиваться у больных с нарушенной функцией почек.

Существуют β-блокаторы (карведилол, бисопролол), обладающие свойствами как гидрофильных, так и липофильных препаратов (амфифильность) и двойной сбалансированный путь вывода.

Для различных препаратов было показано наследственную обусловленность метаболизма и эффективности, которая варьирует в очень широких пределах. Чувствительность к β-блокаторов обусловлена ​​полиморфизмом генов β-адренорецепторов. Сейчас проводятся исследования по отдельным препаратами, которые доказывают общую особенность. Так, период полувыведения карведилола не отличается у мужчин и женщин, но чувствительность очень отличается в зависимости от этнического происхождения. Эффективность буциндолола зависит от полиморфизма бета-адренорецепторов.

Фармакологические

Общая характеристика

β-блокаторы имеют антиангинальное, антиаритмическое и гипотензивное действие. Свои положительные эффекты в кардиологии β-блокаторы осуществляют за счет блокады β1-адренорецепторов: уменьшают силу, частоту сердечных сокращений (отрицательный инотропный и хронотропный эффект), снижают возбудимость, проводимость миокарда (отрицательный дромотропный и батмотропный эффекты). За счет такой угнетающего действия уменьшается потребность миокарда в кислороде. Снижение артериального давления происходит за счет уменьшением сердечного выброса из-за снижения частоты сердечных сокращений и уменьшения ударного объема сердца. При использовании неселективных β-блокаторов периферическое сопротивление сосудов умеренно повышается. Тонус бронхов в связи с блокадой β2-адренорецепторов повышается. Препараты усиливают спонтанные и вызванные утеротоническими средствами сокращения матки.

β-блокаторы с дополнительными фармакодинамическими эффектами

Очередным этапом в эволюции β-блокаторов стала разработка молекул, кроме, собственно, блокировки β-адренорецепторов имеют дополнительные полезные свойства.

  • комбинация бета и альфа 1 адренорецепторов (карведилол, лабетало, целипролол): нивелирования негативного влияния на обмен углеводов и жиров, додвткова вазодилатация
  • стимулирование синтеза оксида азота (небиволол): дополнительный антиангинальный эффект
  • блокада калиевых каналов (соталол): дополнительный противоаритмический эффект

Медицинское применение

Ишемическая болезнь сердца

В лечении острого инфаркта миокарда не уменьшают смертность достоверно, но снижают риск повторного инфаркта и приступов стенокардии (уменьшают боли), благодаря снижению потребности миокарда в кислороде. При острой сердечной недостаточности способны ее усилить, вызвать кардиогенный шок через отрицательный инотропный эффект на миокард. Улучшают прогноз выживаемости после перенесенного инфаркта миокарда при сохраненной фракции выброса левого желудочка. β-блокаторы в терапевтических дозах, особенно, липофильные неселективные, существенно подавляют агрегацию тромбоцитов, что делает свой вклад в профилактику сосудистых осложнений.

β-блокаторы противопоказаны при бронхиальной астме, но могут быть оправданы при ХОБЛ с сопутствующей кардиальной патологией. Более того, они значительно снижают общую смертность при ХОБЛ и уменьшают частоту его обострений. А при сопутствующей ИБС смертность уменьшается на 36%. Небиволол имеет дополнительный положительное влияние на ИБС благодаря эффекту дополнительного высвобождения оксида азота ентоделием сосудов.

Аритмии

Используются, прежде всего, при тахиформа наджелудочковых нарушениях ритма. Это, чаще всего, фибрилляция предсердий и экстрасистолии. Уменьшают возбудимость синусового и атриовентрикулярного узла, проводимость проводящей системы сердца. Ключевые препараты для контроля частоты при фибрилляции предсердий. Самый безопасный класс антиаритмических препаратов в пожилом возрасте. Соталол имеет дополнительный антиаритмический эффект благодаря блокаде калиевых каналов кардиомиоцитов. Соталол является более безопасным, чем амиодарон, при фибрилляции предсердий, хотя они оба увеличивают смертность.

Хроническая сердечная недостаточность

Согласно мета-анализа 30 рандомизированных контролируемых исследований — β-блокаторы при ХСН уменьшают риск внезапной сердечной смерти на 31%, сердечно-сосудистую смертность на 29%, а общую смертность на 33%. В одном исследовании было показано увеличение среднего показателя фракции выброса левого желудочка сердца с 33 до 44% за три месяца лечения β-блокаторами; улучшилось функциональный класс стенокардии и увеличились энергетические резервы миокарда за счет накопления АТФ. Карведилол показал наиболее высокую эффективность при стабильной хронической сердечной недостаточности. Также доказана эффективность бисопролола, метопролола, небиволола. Все эти препараты лишены ВСА. Неселективные β-блокаторы показали лучшую эффективность для профилактики тромбоэмболических осложнений при ХСН, что, возможно, объясняется свойством существенно подавлять агрегацию тромбоцитов. Все β-блокаторы противопоказаны при декомпенсации ХСН.

Артериальная гипертензия

С накоплением доказательной базы β-блокаторы постепенно вытесняются с клинических руководств, как препараты первой линии для лечения артериальной гипертензии. В 2007 году была обнаружена связь β-блокаторов и диуретиков с повышенным риском развития сахарного диабета, в то время, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина снижали этот риск. В Британии, но не в США, клинические протоколы предостерегают от выбора диуретиков и β-блокаторов, как первой линии препаратов при артериальной гипертензии, несмотря на риск развития диабета. Некоторые исследования указывают, что β-блокаторы недостаточно эффективны для первичной профилактики инсульта, по крайней мере после 60 лет. Хотя эти данные противоречивы. Последний мета-анализ (от 2015) сравнительной эффективности основных классов антигипертензивных препаратов доказывает старую точку зрения: снижение артериального давления, как таковое, само по себе ведет к уменьшению осложнений и все классы препаратов сопоставимы по эффективности.

Портальная гипертензия

β-блокаторы уменьшают портальную гипертензию. Уменьшают риск кровотечений из вен пищевода, спонтанного перитонита при асците. Причем карведилол оказался значительно эффективнее, чем пропранолол для уменьшения протальнои гипертензии. Теоретически, могут предотвратить развитие гепатокарциномы при циррозе печени. Можно комбинировать с нитратами, L-аргинином, диуретиками.

Синдром удлиненного интервала QT

Успешно предупреждают осложнения при синдроме удлиненного интервала QT (синкопе, преходящая остановка сердца, внезапная сердечная смерть), хотя эффективность определена генотипов. Пропранолол — наименее эффективный во всех случаях. Все β-блокаторы эффективны при 1 типе удлиненного QT, но надолол единственный имеет значительное преимущество при 2 типе синдрома удлиненного QT. Их эффект также зависит от исходного значения ЧСС: при ЧСС <90 они удлиняют QT, при> 100 укорачивают его.

Гемангиома младенцев

Для лечения гемангиомы новорожденных (infantile hemangioma) в Европе широко применяется безоперационное лечение пропранололом (анаприлин), с дозированием 2 мг / кг веса ребенка. Механизм воздействия препарата на гемангиому не выяснен, однако препарат имеет почти 100% эффективность, без каких-либо существенных побочных эффектов.

Оперативные вмешательства на сердце

Часто используются Периоперационная при вмешательствах на сердце для профилактики ятрогенных аритмий, хотя эффективность их противоречива.

Панические расстройства

β-блокаторы быстро снимают симптомы панической атаки (симпатоадреналовой кризис), такие как сердцебиение, тремор конечностей, воздействуя на центральные и периферические отделы ЦНС. Могут снижать уровень общей тревоги при соматических заболеваниях, хотя данные противоречивы. Артисты успешно используют их, чтобы скрыть волнение, перед выходом на сцену.

Видео по теме

Изображения по теме

  • Бета блокатор