Хотя долгое время считалось, что потенциал действия (ПД) может генерироваться преимущественно на низкопороговых начальном сегменте нейронного аксона (AIS), в течение последних десятилетий было накоплено много данных в пользу того, что потенциалы действия также возникают в дендритах. Такой дендритный ПД, для того чтобы отличить его от аксонного потенциала действия, часто называют «дендритный спайк».

Дендритные спайки локально генерируются в дендритах многих типов нейронов ЦНС путем фокальной стимуляции дендритов. В общем, несмотря на их несколько смешанную природу, можно четко различить три главных типа дендритных спайков, в соответствии с классом активных проводников, лежащие в их основе: Na +, Ca 2+ (или плато-спайки) и N-метил-D- аспартат (NMDA) спайки. Хотя различные электрические свойства, типа каналов и многообразие дендритной морфологии порождают отличные дендритные ПД, с разным временем нарастания и длительности, дендритные спайки обладают харакатернимы для классических (аксонных) ПДьи свойствами: они порог возбуждения, рефрактерный период и активно распространяются на определенное расстояние .

Дендритный спайк является нелинейным феноменом, который способен преодолеть влияние других синапсов и предотвратить интеграции дополнительных входных синаптических импульсов, являясь как результат локальной суммации синхронизированных кластеров входных сигналов к дендритов. Дендритные спайки обычно значительно медленнее, чем аксонных ПД и генерируются или изолированно от сомы (локальные спайки), или совпадая с аксонных потенциалами действия обратного распространения. Если дендритный спайк является достаточно сильным, он может распространиться к телу нейрона (сомы) и привести к генерации сомато-аксонного потенциала действия, или даже пачек (bursts) потенциаилив действия (несколько спайков).

Существование дендритных спайков существенно увеличивает репертуар вычислительных функций нейрона, делая функциональную ассоциации локальных входных сигналов; усиления отдаленных синаптических импульсов, в противном случае могли бы влиять на соматическое потенциал; влиять на стимуляцию синаптической пластичности.

История

Хотя в 1950-х и ранних 1960-х господствующим было представление, что дендриты являются пассивными отростками нейронов, которые просто интегрируют возбуждающие и ингибирующие импульсы, накапливались единичные свидетельства, что в дендритах также может распространяться потенциал действия. Впервые его зафиксировал в 1951 году выдающийся китайский нейрофизиолог en: Hsiang-Tung Chang, который тогда работал в Йельском университете. В опубликованной в том году статье он сообщил о том, что дендриты могут возбуждаться под влиянием электрической стимуляции и способны генерировать потенциалы действия, которые отличаются от аксонных тем, что не является «все-или-ничего» потенциалами. В следующих восьми своих публикациях он подтвердил свои находки, впрочем большинство нейробиологов отнеслись к ним критически, в дальнейшем считая, что только аксоны является единственным местом генерации потенциала действия.

Вскоре после Чанга, в результате регистрации популяционных ответов в поле CA1 нейронов гиппокампа, были получены очередные доказательства генерации дендритами спайков. В середине 1950-х нейрофизиологи зафиксировали электрогенных ответ в апикальных дендритах CA1 нейронов, которые предшествовали соматически-аксонных популяционном спайку (PS). Тогда же, Джон Эклс с коллегами обнаружили, что спайк также может быть созданный в дендритах мотонейронов с хроматолиз. В 1961 году, Кендел и Спенсер в своей классической статье сообщили о внутриклеточную регистрации малого, спайк-образного потенциала (названного «быстрый препотенциал») в апикальных дендритах CA1 нейронов гиппокампа и впервые предположили, что дендриты могут генерировать спайки. Впоследствии, похожие «дендритные спайки» были обнаружены в мозжечковых клетках Пуркинье., А также, — в частности советскими физиологами — в нейронах коры черепах (1976), обонятельной луковице и сенсомоторной коре крыс.

Впрочем, лишь с конца 1980-х — начале 1990-х ученые начали постепенно склоняться к мнению, что дендриты не только передают информацию, но и меняют и хранят. Наиболее однозначно существования дендритных спайков было показано в серии статей Грега Стюарта и Берта Закман течение 1993-1998 годов, которые использовали цело-клеточные Пэтч-электроды для регистрации одновременно соматического потенциала действия и дендритного спайка. Это были первые непосредственные свидетельства существования потенциалзависимых ионных каналов в дендритах, которые служат для генерации и поддержки дендритных потенциалов действия.

Дендритные спайки

Na + — Ca 2+ спайки

Начиная с 1990-х сообщение о регистрации дендритных спайков в гипокампальних и неокортикальных нейронах в срезах и in vivo становятся все более частыми, все более убеждая, что дендриты способны генерировать регенеративные спайки с помощью потенциал-зависимых натриевых (Na +) и кальциевых (Ca 2+ ) каналов. Одновременные соматические и дендритные Пэтч-пипетка регистрации непосредственно продемонстрировали генерацию дендритных спайков. В пирамидальных нейронах 5 слоя коры и гиппокампа было обнаружено дендритные спайки, предшествующих соматическим спайки, и которые распространяются в обоих типах нейронов за сильного синаптическое возбуждения. Также в мозжечковых клетках Пуркинье, интернейронах гиппокампа, митральных клетках обонятельной системы и ганглиозных клетках сетчатки было обнаружено дендритные спайки и отделены от соматических потенциалы действия.

Одна из возможных причин, почему эти спайки не было видно раньше, это то, что они могут маскироваться соматическими спайками, которые они вызывают. Генерирование в дендритах спайков чаще всего связано с активной проводимостью Ca 2+ или Na + каналов, или их обоих. Деполяризация удаленного апикального дендрита приводит к активации Ca 2+ проводимостей, генерирующие Ca 2+ спайк.

Одним из самых уникальных примеров влияния дендритных Ca 2+ спайков на распространение синаптической потенциала и активного воздействия на сому есть пирамидальные нейроны 5 слоя коры. Вследствие относительно большой длины апикального дендрита много синапсов находятся настолько далеко от сомы, что при отсутствии какого-либо компенсирующего механизма, они не будут иметь никакого влияния на соматическое потенциал. Впрочем, не только значительное пассивное затухания, но даже активные (I р и K + каналов А-типа) токи способны в этих нейронах привести к существенному ослаблению входного синаптической сигнала.

Поскольку уникальная морфология дендритов пирамидальных нейронов L5 позволяет им выполнять одни из самых сложных вычислительных функций в ЦНС, то для поддержания такой структуры дендритов и компенсации ее негативных эффектов на прохождение сигнала, у главной точки ветвления апикального дендрита (~ 500-600 мкм от сомы) существует дополнительная наряду с аксонных, зона генерации спайков.

Поскольку этот регион дендрита характеризуется достаточно высокой плотностью потенциал-зависимых кальциевых каналов, то считается дистальное (удаленное) апикальное дендритное дерево может действовать, как отдельный центр интеграции синаптических импульсов и генерировать собственный, Ca 2+ спайк, таким образом побуждая сому и аксон к порождение потенциала действия.

Кальциевый спайк в пирамидальных нейронах 5 слоя настолько сильным, что будучи активирован, он ведет к повторяющимся разрядов. Поскольку они генерируют длинные (до 50 мсек in vitro) плато потенциалы, то длительная деполяризация, которая вследствие этого возникает и распространяется на аксонного начального сегмента, вызывает высокочастотные пачки (bursts) потенциалов действия Особенно неожиданным было открытие того, что генерирование дендритного Ca 2+ спайку порождает больше выходных потенциалов действия в аксоне, чем подпороговый входной импульс к сомы. Наличие отдаленных дендритных Ca 2+ спайков может сразу быть замечена в соме благодаря характерному паттерна пачек 2-4 спайков с частотой 200 Гц. Поэтому, возможно, это служит как средство для сигналювання соседним нейронам о появлении дендритных спайков, и тогда эти пачки спайков могут быть ключевым механизмом кортикального нейронного кода

В клетках Пуркинье генерация дендритных спайков более простая: поскольку в их дендритах НЕТ Na + каналов, дендритные потенциалы действия обусловлены Ca 2+ каналами, согласуется с большей шириной (spike width) этих спайков.

В отличие от локально ограниченной зоны для генерации Ca 2+ спайков, порождение локального Na + спайку возможно для большинства регионов дендритных деревьев пирамидальных клеток) Эти дендритные спайки похожи на соматические потенциалы действия, поскольку характеризуются быстрым ростом и короткой продолжительностью, однако их распространение в сомы менее устойчивым и может значительно ослабевать в соме, особенно если они генерируются в тонких дендритах

Несмотря на такое послабление, Na + спайки способны увеличивать временную точность выходного сигнала соматического потенциала действия благодаря скорости восходящей фазы деполяризации в соме. Поскольку активация локальных Na + спайков требует короткой локальной деполяризации с большой амплитудой, то для их порождения нужно только, чтобы множество синхронных входных импульсов активуавалсь на небольшом отрезке дендрита. Подобная синхронная и кластерная активация синапсов была обнаружена в CA1 пирамидальных нейронах гиппокампа, где высвобождение глутамата на радиальный наклонен дендриты приводило к генерации Na + спайков в единой ветви, делая ее единственным интегративным сегментом и местом стимуляции синаптической пластичности

Хотя почти все исследователи признают сегодня существование этих дендритных спайков, среди них существует различия относительно роли и влияния этих спайков на соматически-аксонный потенциал действия. Несколько исследований показало, что Na + и Ca 2+ спайки едва приближаются к сомы и аксона, имея малую амплитуду и часто оставаясь в пределах места их возникновения. Тройная регистрация с аксона, сомы и апикального дендритов неокортикальных пирамидального нейрона показывает, что аксонный потенциал действия всегда предшествует соматическом потенциала действия, даже если дендритный спайк предшествует соматическом потенциала действия. Эти данные означают, что дендритные спайки не слишком надежно распространяются на сомы и аксона и, как следствие, обусловлена ​​дендритными спайками деполяризация достигающий сомы есть часто мала. Впрочем, в некоторых случаях, соматическая деполяризация вследствие сочетания возбуждающего постсинаптического потенциала (ВПСП) и дендритного спайку достаточно большой для генерации потенциала действия в аксоне, тогда как в др. случаях, ВПСП и дендритный спайк вместе обусловливают лишь подпороговое деполяризацию в соме и аксоне, ограничиваясь изолированным дендритных спайки.

В отличие от крупных, «все-или-ничего» потенциалов действия, возникающих в аксоне или соме, дендритные спайки варьируются в амплитуде и регулируются предварительной нейронной историей синаптической и потенциальной активности. Также, в отличие от аксонного потенциала действия, дендритные спайки кардинально ослабляются, во время распространения в сом, часто приводя к потенциалу действия в аксоне. Учитывая это различие от потенциала действия, некоторые исследователи считают, что дендритные спайки следует рассматривать как 1) влиятельные, но не абсолютные решающие факторы генерации потенциала действия в аксоне, 2) как форму активного синаптической интеграции, а конечное место синапчтинои интеграции признать аксоном.

NMDA-спайк

Ряд экспериментальных исследований показало, что активные дендриты могут генерировать локальные спайки, когда синаптический входной импульс достаточно сгруппированным в пространстве и времени (последнее является главным условием для существования детектора совпадений в дендритах). Такие спайки могут быть сгенерированы с помощью любой комбинации потенциалзависимых регенеративных внутренних токов, присутствующих в дендритных мембране. К примеру, ток, обусловленный активацией ионотропного рецептора глутамата — NMDA (N-метил-D-аспартат) рецептора — чрезвычайно потенциалзависимые.

Ключевой и необычной биофизической характеристикой NMDA рецептора является то, что он пассивный при нормальных потенциалов покоя и не проводит ток, пока мембраны не деполяризуется. Когда рецептор связывается глутаматом, его пора открывается, но проводимость канала является заблокирована внеклеточными Mg 2+ ионами. Деполяризация постсинаптической мембраны выталкивает Mg 2+ с канала, позволяя ему проводить смесь Na +, K + и Ca 2+. Поэтому, в результате потенциал-зависимости Mg 2+ блокировки, проводимость NMDA рецептора является суперлинийною функцией постсинаптической напряжения в диапазоне потенциалов от покоя до -20 мВ

Кинетика Mg 2+ блокирование быстрой, поэтому, в отличие от медленно деактивуючогося рецептора, соединение деполяризации с канальным блокиратором достаточно быстрым (суб-мс), позволяя постсинаптической деполяризации быстро открыть канал за десятки миллисекунд после пресинаптического потенциала действия. Однако, кинетика Mg 2+ разблокирования также медленные компоненты, которые взаимодействуют с кинетикой канала способом, зависящий от времени, ведет к сужению временного интервала в пределах которого постсинаптическая деполяризация может вызвать открытие NMDA канала. Другая важная черта NMDA рецептора — это его проницаемость для Ca 2+ ионов. Через эти вторичные посредники рецептор сочетает свою активность с ферментами. Благодаря этим уникальным свойствам, NMDA рецептор играет ключевую роль в синаптической пластичности.

Последние исследования продемострировали, что синхронные синаптические входящие импульсы к одной и той же дендритной ветви 5 слоя пирамидальных нейронов деполяризует мембрану и создает такой положительная обратная связь, ток через NMDA рецептор деполяризует мембрану и привлекает еще больше NMDA-переносимых токов (поддерживаясь активацией дендритных Na + и Ca 2+ каналов). Этот «все-или-ничего» феномен называется NMDA-спайк и он имеет большую локальную амплитуду и длительность, чем корокти Na + спайки, но меньшую амплитуду, чем Ca 2+ спайки.

In vitro, NMDA-спайк (или плато потенциалы) были найдены во всех классах тонких дендритов неокортикальных возбуждающих нейронов и во всех слоях неокортекса, а также в гипокампальних апикальных пучках.

Для большинства регионов на дендритах нужно лишь небольшое число синаптических входных сигналов для генерации NMDA-спайку ~ 10 сгруппированных входных импульсов к одному транзакции Впрочем, подобная згрупованисть (кластернисть) не является необходимым условием NMDA-спайков, поскольку они могут быть сгенерированы даже распределенными на дендритах синаптическими импульсами. С другой стороны, деполяризация вместе с прошлым (от предыдущих активаций) связыванием глутамата снижает глутаматных порог, делая сочетание NMDA-спайков

Результатом NMDA спайков является нелинейная ответ на синаптические входящие импульсы с шаговым увеличением дендритных-соматической деполяризации, которая приводит к генерации плато потенциалов, которые длятся от 20 до 100 мс. Эти длительные потенциалы более эффективно распространяются на сомы, чем соответствующие подпороговые ЗПСПьы. И хотя NMDA спайк редко преодолевает порог для генерации соматических Na + потенциалов действия, он значительно усиливает своей локальной активностью влияние на сому синхронно активированных синаптических входных сигналов в базальных дендритах и тем самым увеличивает электрическую связь между синапсами и сомой. Такая локальная дендритная интеграция синаптических импульсов имеет Сигмоидальные нелинейный характер. Таким образом, NMDA спайк наделяет каждый базальный дендриты способностью выполнять сложную интеграцию входящих синаптических сигналов, результат которой затем передается в аксо-соматической точки интеграции для генерации нейронного потенциала действия

Поскольку, — в отличие от спайков, обусловленных потенциал-зависимыми каналами, — потребность в глутамат не позволяет NMDA-спайку распространяться за пределы региона синаптической активации, ограничивая его активность тонкими дендритными ветвями, то он рассматривается, как один из дендритных механизмов для выявления совпадения входных импульсов, поступающих в непосредственной временной и / или пространственной близости.

Поэтому, существование этих каналов и обусловленных ими спайков наделяет нейрон способностью за очень короткое время выявлять совпадение в соседних синаптических входах, что всегда считалось присущим только нейронам слуховой системы. В CA1 пирамидальных нейронах существует похожий локальный механизм выявления совпадений, но он связан с другим потенциал-зависимым током — Na +.

Учитывая их сложную природу, функциональные последствия NMDA-спайков для коры обработки информации могут быть различными, в зависимости от региона коры. Будучи локализованными на входе в дендритов, они позволяют выполнять параллельную нелинейную обработку сигналов в базальных дендритах, качественно отличает их от кальциевых спайков в апикальных дендритах, которые распространяются на несколько микрометров в пределах дендритного дерева NMDA-спайки могут также обеспечить эффективный механизм для NMDA-зависимой долговременной синаптической потенциации одновременно активированных соседних синапсов без участия потенциалов действия обратного распространения.

Генерация и распространение дендритных спайков

Хотя дендритные спайки во многом похожи на аксонных, они имеют ряд отличий, которые существенно влияют на дендритную обработку информации. Для иллюстрации этого различия лучше всего подходят пирамидальные нейроны, которые обрабатывают сложную информацию и имеют ряд отличительных особенностей в генерации дендритного спайку. Наиболее подробно возникновения и распространения дендритных спайков изучено на примере CA1 пирамидальных нейронов гиппокампа, в частности на удаленном апикальном стволе и проксимальном пучке их дендритов.

На примере CA1 нейронов было обнаружено, что порог генерации дендритного спайку есть на ~ 10 мВ более деопляризованим, чем порог соматического спайку (48 мВ для дендритов по сравнению с 56 мВ для сомы). То есть, порог для генерации потенциала действия в дендритах выше, чем в соме, что может быть связано с различными свойствами ионных каналов вдоль соматодендритнои оси.

Поскольку блокировка Na + каналов полностью устраняет возможность генерации дендритного спайку, то эти каналы играют важную роль в его генерации. В отличие от дендритов, аксоны имеют несравненно большую плотность Na + каналов, снижает порог для активации аксонного потенциала действия по сравнению с дендритные. Впрочем, еще более ключевую роль в различии между порогами дендритных и сомато-аксонных спайков играет увеличение экспрессии в CA1 пирамидальных дендритах K + каналов А-типа с их удалением от сомы. Поэтому блокирование I A токов с помощью 4-AP существенно снижает пороговое напряжение для дендритных спайков. Также внутренне выпрямительные K + каналы делают значительный вклад в входного сопротивления и поэтому увеличивают количество входных сигналов, которые необходимы для порождения дендритного потенциала действия, хотя они не влияют на пороговое напряжение.

Вследствие относительно высокого порога активации, дендритные спайки генерируются только после значительной, скорой деполяризации (~ 20 мВ в пределах <1 сек). Для этого большое количество синаптических входных импульсов (~ 50 синапсов) должна поступить в достаточно ограниченного региона (<100 мкм) апикального дендрита в пределах короткого временного интервала (~ 3 мс).

Генерации дендритного спайку также способствуют NMDA-рецепторы, которые противодействуют вызванном AMPA синаптическими проводимостями шунтированию, что сужает максимальный интервал распространения входных сигналов. NMDA-рецепторы способны расширять пространственно-временные интервалы (кластеризацию сигналов и их различия во времени), необходимые для генерации спайков

Наслидокм влияния этих факторов является способность спайку, генерируемого в главном дендритных стволе, распространяться в сомы для порождения исходного потенциала действия, таким образом существенно увеличивая эффективность входного импульса, сгенерированного дендритный спайк. Поэтому, сильно синхронизирован входной сигнал приводит, с незначительным краткосрочным опозданием (<2 мс), к генерации выходного потенциала действия для входящих синаптических уровней (количество активированных синапсов), которые значительно меньше чем тогда, когда распространение дендритного спайку ограничено (напр., В присутствии TTX).

Впрочем, даже все упомянутые условия не гарантируют устойчивого и надежного распространения дендритных спайков, которые довольно слабы, чтобы противостоять влиянию других факторов: мембранному потенциалу, расстояния места генерации от сомы, внеклеточной ионной концентрации и тому подобное. Именно поэтому в рамках одного (пирамидального) нейрона могут происходить сложные и интересные взаимодействия между различными классами возбуждающих и ингибирующих синапсов, как выявление совпадений, BAC firing, двух- и трехслойная интеграция входных сигналов и т.

Но даже если дендритные спайки не распространяются до сомы, они способны усиливать синаптические потенциалы и увеличивать скорость роста соматического ВПСП, делая выходной спайк более точным и синхронизированным с входным синаптическим импульсом.

Обратное распространение потенциала действия

Накопленные за последние десятилетия данные значительно отредактировать и дополнили нейронную доктрину Рамона и-Кахаля, поскольку было обнаружено, что во многих типов нейронов наличие возбуждающих ионных токов в дендритах позволяет им поддерживать дендритные потенциалы действия, идущие в обратном направлении — от сомы к дендритов — т.н. потенциал действия обратного распространения (back-propagating action potential, bAP). bAP активен, ретроградным сигналом, который распространяется в дендритное дерево и информирует синапсы, что нейрон сгенерированный исходный потенциал действия.

Существование обратного распространения соматического потенциала является важным механизмом, как для взаимосвязи между дендритами и аксонами, так и для эффективного воздействия аксонного ПД на дендритный спайк и наоборот, дендритов на сому и аксоны. Именно благодаря bAP дендритные спайки согласуются с целостной активностью нейрона и обеспечивают более точный и надежный влияние синаптических входных сигналов на конечный нейронный импульс.

Проникновение потенциала действия обратного распространения в дендриты не является одинаковым для всех нейронов и даже отличается среди дендритов одного и того же нейрона. Во многих клетках (пирамидальных, интернейронах гиппокампа, допамин- и ГАМК-поставляемых нейронах черной субстанции (substantia nigra), мотонейронам спинного мозга и митральных клетках) потенциал действия активно распространяется назад в дендриты с малым или почти отсутствующим уменьшением в амплитуде В пирамидальных нейронах bAP проникают не только в апикальные дендриты, но даже в радиальные наклонены и базальные дендриты, но могут ослабевать и уже пассивно распространяться в апикальном пучке. И почти целиком пассивно bAPьы распространяются в клетках Пуркинье.

Поэтому, степень распространения bAP не является одинаковой и варьирует в зависимости от типа нейрона, что в значительной степени обусловливает также и разницу в электрической и вычислительной активности этих нейронов. Поскольку активное обратное распространение потенциала в дендритах усиливается потенциал-зависимыми Na + каналами, то специфическая для каждого нейрона разница в плотности дендритных Na + каналов является одной из причин такой вариабельности bAPьив. В частности, эксперименты и моделирование однозначно показали, что амплитуда bAP существенно уменьшается после блокировки с помощью TTX дендритных Na + каналов в тех нейронах, которые имеют одинаковую плотность дендритных и соматических Na + каналов. Тогда как в нейронах с низкой плотностью дендритных Na + каналов, как в клетках Пуркинье в мозжечке, амплитуда bAP одинакова как при наличии, так и отсутствии блокатора TTX.

Другим фактором, влияющим на степень распространения bAP в дендритах есть морфология и разветвления дендритных деревьев разных типов нейронов. В частности, обратное распространение потенциалов действия в пирамидальных нейронах гиппокампа может остановиться в дендритные точке ветвления и не вызывать кальциевого электрогенеза

Кроме этого, значительное влияние на диапазон распространения bAP имеет соматический потенциал действия, поскольку чем более он шире, тем меньше он загасатиме во время распространения в дендритные дереве. Несмотря на то, что одной из ролей bAP является инициирование дендритного высвобождение нейромедиатора, то неудивительно, что наиболее эффективным является обратное распространение в дендритные дереве дофаминную нейронов черной субстанции (средний мозг), поскольку эти клетки характеризуются широким соматическим потенциалом из всех других нейронов где был зафиксирован bAP, и который, следовательно, позволяет надежно и быстро высвобождать дофамин. Такую же роль bAP выполняет в митральных клетках обонятельной луковицы, где соматические потенциалы действия также значительно более широкие, чем в других известных нейронах.

Важным фактором в эффективном распространении и затухании bAP также пассивные электрические свойства дендритных деревьев. К примеру, снижение эффективного мембранного сопротивления вследствие увеличения синаптической активности может привести к градуировочного, хотя и умеренного уменьшения амплитуды потенциала действия обратного распространения. Кроме того, ингибиторные нейроны также могут значительно ослабить bAP и даже подавить кальциевый электрогенез.

Подобно тому, как ПД в апикальных дендритах пирамидальных нейронов 5 слоя коры связаны со значительным дендритных электрогенеза Ca 2+, то так же было обнаружено, что ПД обратного распространения активируют потенциал-зависимые кальциевые каналы, чем вызывают расширение дендритного спайку. Более того, в пачечная разрядов (burst firing) этот кальциевый электрогенез также увеличивает амплитуду потенциалов действия обратного распространения. Дендритное вхождения Ca 2+ в течение bAP было обнаружено в нескольких типах нейронов, включая гипокампальни CA1, неокортикальных и др. центральные нейроны.

И хотя в большинстве нейронов обратное распространение потенциала действия значительно ослабевает по мере удаления от сомы, недавние исследования базальных дендритов пирамидальных нейронов 5 слоя показали, что высокочастотные пачки (bursts) потенциалов действия могут распространяться в отдаленные базальные дендриты, вызывая регенеративную активацию потенциалзависимых Ca 2+ каналов , что ведет к генерации дендритных Ca 2+ спайков

Обратное распространение потенциала действия может также взаимодействовать с синаптическими потенциалами. Проводимость, необходимая для генерации потенциала действия является большой, и поэтому порождает существенное снижение в мембранном опоре, наиболее локализуется в аксоне и соме. Такое шунтирование значительно уменьшает мембранную временную постоянную в этих регионах нейрона, осуществляя дренаж заряда с мембранной электрической емкости. В этот способ потенциалы действия способны уменьшить амплитуду возбуждающих и ингибирующих постсинаптических потенциалов, тем самым обеспечивая механизм для прекращения интеграции, которая имеет место в дендритах. В неокортикальных пирамидальных нейронах 5 слоя соматические ЗПСПлы, генерируемые базальными входными импульсами, могут быть ослаблены до 80% единственным потенциалом действия. С другой стороны, более отдаленные входные импульсы апикальных дендритов менее шунтируются, поскольку они находятся значительно дальше от изменения проводимости, возникшая в течение потенциала действия.

Обратная связь, осуществляется через такое обратное распространение потенциала действия, является достаточно сложным и имеет множество важных последствий для функционирования дендритов, как и для синаптической пластичности. К примеру, единственный bAP способен активировать слабые дендритные потенциал-зависимые токи, что, в свою очередь, протекает назад, в сторону начального сегмента генерации потенциала действия в аксоне, часто приводя к генерации дополнительного потенциала действия. Таким образом, в результате взаимодействия с дендритами, соматический ПД способен приводить к генерации даже пачек потенциалов.

Также bAP может служить, как ассоциативная связь между пресинаптическим возбуждением и постсинаптической активностью нейрона, приводя к усилению / ослаблению отдельных синаптических контактов между нейронами. К примеру, зависимые от активации NMDA-рецептора изменения в синаптической силе, напрямую зависят от обратного соматического потенциала: bAP ослабляет потенциал-зависимое Mg 2+ блокировки NMDA-рецептора, что приводит к увеличению вхождения Ca 2+ через активированные рецептором каналы и, как следствие до изменения в синаптической силе на дендритах. Симптоматично в этом отношении является то, что мозжечковые клетки Пуркинье, в которых отсутствует обратное распространение ПД, также не функциональных NMDA-рецепторов

Другим следствием проникновения bAP в дендритное дерево является увеличение внутриклеточной концентрации дендритного кальция [Ca 2+] в результате активации потенциал-зависимых Ca 2+ каналов. Это увеличение в [Ca 2+] линейно коррелирует со средней частотой разряда соматического ПД в неокортиканльних пирамидальных клетках. Также было обнаружено, что bAP эффективно распространяются на дендритных шипиков, приводя в них к увеличению внутриклеточного [Ca 2+]. Кроме роли Ca 2+ в синаптической пластичности, рост внутриклеточной концентрации кальция влияет также на синаптическую интеграцию через подавление опосредованных NMDA-рецептором ответов или через активацию дендритных K + проводимостей, которые могут шунтировать часть дендритного дерева.

И наоборот, bAP могут временно прекратить синаптическую интеграцию через возвращение дендритного мембранного потенциала к исходному положению или из-за фиксации возбуждающих синаптических проводимостей близко к их потенциала реверсии. В нейронах без bAP или где bAP не способны успешно распространяться в отдаленные дендритов, локальные дендритные спайки, которые возникают в этих дендритных регионах могут генерировать и поддерживать синаптическую интеграцию, которая потом даже будет обратно влиять на соматическое потенциал действия.

В целом, существование потенциалов действия обратного распространения существенно дополняет и даже меняет классические представления о нейроне. Хотя роль аксона, как места окончательной интеграции входящих сигналов сохраняется, он отныне не только одностороннее воздействие на другие нейроны, но и на свой собственный нейрон, корректируя его активность. Вместе с тем, благодаря bAP, аксон может влиять на интегративные процессы в дендритах и ​​в свою очередь сам ими определяться и существенно изменяя в соответствии с ними конечный нейронный сигнал. Как следствие, в ЦНС возникает уникальная взаимодействие между возбуждающими и ингибирующими нейронами. Поскольку большинство ингибиторных синапсов формируют контакты ближе к сомы, а некоторые даже на самом начальном сегменте аксона, то это позволяет им наиболее эффективно и точно подавить всю интегративной активность нейрона, унеможлвилюючы сигнализации интегрированной им информации. Недавнее открытие того, что нейронный транскрипционный фактор регуляции активности NPAS4 (Neuronal Per Arnt Sim domain protein 4) способен увеличивать количество ингибиторных синапсов в соме и уменьшать их количество в дендритах при поведенческой активности, подтверждает, что подавление соматического bAP хотя и не позволяет дендритам эффективно повлиять на другие нейроны, оно впрочем делает формирования дендритной пластичности. Поскольку селективно ингибирует соматического обратного потенциала и ослабление ингибирования дендритного сегмента приведет к синаптической усиления этих дендритов. Кроме того, ингибирование сомы гарантирует надежную и целостную интеграцию в дендритах входящей синаптической информации, которая не будет подавлена ​​bAP и успешно потенцирует данный дендритный сегмент или ветку. Поэтому, для следующего поколения целостного нейронного потенциала действия в аксоне достаточно будет нескольких точно направленных синаптических импульсов.

Так, обратное распространение соматического потенциала действия имеет множество фундаментальных последствий как для дендритов, так и для нейрона в целом, так единичные нейроны, имея такие сложные внутренние механизмы обратной связи, больше не могут рассматриваться, как разомкнут контур (en: open-loop ) .. Следовательно, понятие «обратная связь» с нейронных сетей можно перенести на один нейрон, наделяя им каждый элемент сети.

BAC firing

Несмотря на открытие Ca 2+ спайков, остается проблема, как отдаленные синаптические импульсы могут преодолеть порог для генерации таких спайков, поскольку даже импульс, поданный непосредственно на дендритный пучок, имеет незначительное влияние на апикальный Ca 2+ начальный сегмент. Важный шаг в решении этой проблемы был сделан с открытием того, что Na + и Ca 2+ начальные сегменты в пирамидальных клетках 5 слоя коры способны влиять друг на друга через апикальный дендрит, который усеян Na + потенциалзависимые каналами, которые способны поддерживать распространение сигнала Это означало , что даже если малые (подпороговые) сигналы делают небольшой вклад только к своему первоначальному сегмента, достигая локального порога, то это быстро сигнализируется в другой начальный сегмент. Вполне естественно, что возникает возможность для появления ассоциативных взаимосвязей даже в рамках одного (пирамидального) нейрона, благодаря чему активность одного региона клетки может снизить порог для инициирования активности в другом регионе.

Одновременное совпадение отдаленных входных синаптических импульсов в дендритах с аксонным потенциалом действия обратного распространения в пределах соответствующего временного интервала (20-30 мс) сокращает порог для генерации дендритного Ca 2+ спайку и, как следствие, может привести к порождению пачки множественных потенциалов действия в соме. Для такого совпадения потенциалов сомы и дендрита создали отдельный термин — «активирован обратным распространением потенциала действия Ca 2+ спаечный разряд» (Backpropagation-activated Ca 2+ spike firing, BAC firing).

В основе генерации пачек потенциалов действия является тот факт, что дендритный Ca 2+ -спайк может вызвать достаточно деполяризации в аксонных начальной зоне для прохождения порога возбуждения, в результате чего возникают сложные дендритные потенциалы. В свою очередь, потенциалы действия обратного распространения существенно уменьшают порог для генерации этого дендритного Ca 2+ -спайку. Как следствие этих событий, генерируется пачка аксонных потенциалов действия, которые распространяются обратно в дендритной ветви.

Так, после объединения bAP и подпорогового ВПСП, конечная форма нейронного импульса состоять из 1) первого аксонного потенциала и 2) второго и третьего ПД, связанных с дендритными спайками. Такой сложный механизм и характеризует «BAC firing», необходимость временной синхронности которого соответствует такой же временной точности STDP пластичности отдаленных синапсах.

Другой характерной чертой «BAC firing» является то, что он может быть блокирован точно синхронизированной активацией направленного в нейрон ингибиторного входного импульса, который продолжается ~ 400 мс. Это означает, что ингибирование может использоваться в коре для контроля соединений между зонами генерации близких и отдаленных спайков, как и для того, чтобы подавлять пачковые разряды, связанные с «BAC firing»

В отличие от типичной нейронной сети, уникальное строение пирамидального нейрона коры 5 слоя позволяет его индивидуальным единицам обрабатывать два потока информации отдельно и тогда объединить их, используя одни внутренние свойства клетки, таким образом уменьшая нагрузку на сложность сети нейронов. Поэтому, как следствие особой формы и направленности пирамидальных нейронов 5 слоя коры, в сочетании с уникальной организацией коры, механизм «BAC firing» идеально подходит для ассоциирования в пределах нескольких миллисекунд корковых путей прямого (feed-forward) и обратного (feedback) связи в пределах одного нейрона, то есть сочетание восходящей («bottom-up») сенсорной информации с нисходящими («top-down») ассоциативными сигналами.

Учитывая подобную сложность пирамидальных нейронов и уникальность их дендритов, Мэтью Ларкум (Matthew Larkum), который открыл «BAC firing» и ряд других ключевых свойств дендритов, выдвинул гипотезу, что для существования в коре головного мозга ассоциирования внешних данных о мире с внутренними его репрезентация не обязательно нужными громоздкие нейронные сети и их сложные механизмы самоорганизации, оно может быть реализовано на клеточном уровне и через внутриклеточные механизмы. Это позволяет коре выполнять те же операции, но с несравненно более мощными параллельными вычислениями, чем выполняют искусственные нейронные сети и их аналоги.

В коре, соматические и проксимальные входные сигналы к пирамидальных нейронов 5 слоя поступают из восходящих, специфических сенсорных регионов, тогда как отдаленные апикальные дендриты этих клеток получают нисходящую информацию или от других сенсорных центров, или же от высших слоев коры, в частности центров внимания. С другой стороны, механизм «BAC-firing» связан с отдельным, новый тип нейронного кода — т.н. «Burst-timing code», который отличается от классических нейронных кодов («rate code» и «spike-timing code»). Поскольку входные сигналы к сомы и дендритов пирамидального нейрона L5 происходят из разных регионов коры, то «burst-timing код» позволяет выявить совпадение этих восходящих и нисходящих сигналов и сигнализировать его нижестоящим постсинаптического нейрона.

Опираясь на эти факты, модель Ларкума постулирует, что информация, получаемая из внешнего мира, через прямую связь (feed-forward) поступает в пирамидальных нейронов коры для установления базовой частоты спаечных разрядов (firing), что в дальнейшем начинают взаимодействовать через обратная ‘связь (feedback) с информацией внутреннего, нейронного происхождения, поступающей в дендриты этих нейронов и кардинально меняет спаечные разряды нейрона. Обратная связь по этой схеме служит как «предсказания» корой, может и должен данный пирамидальный нейрон (или микроколонкы пирамидальных нейронов) генерировать спаечные разряды.

Следовательно, ассоциативная функция коры (связывание внешних данных с внутренней картиной мира) теоретически может быть достигнута без необходимости сложных схем, используя единственный, двухмерный слой расположенных вертикально в одну линию пирамидальных нейронов. Таким образом также может быть решена классическая нейронная проблема гомункула — обособленного механизма или структуры, наблюдает за нейронной информации, ассоциирует и осмысливает ее. Согласно модели Ларкума, нейроны, которые отвечают предсказательная обратным связям, имеют большее влияние на другие части мозга из-за увеличения их спаечных разрядов или пачек. В свою очередь, их активность через прямую связь влиять на дальнейшее совершенствование предсказательная силы обратных связей и т. Д. С другой стороны, временная зависимость, присущая «BAC firing», может быть одним из ключевых механизмов для увеличения синхронизации входных импульсов и служить для увеличения нейронами синхронности их выходных сигналов.

Открытие того, что дендриты могут генерировать спайки породило важную проблему — как дендриты интегрируют синаптические импульсы: если спайки могут быть сгенерированы в дендритах, интегративная сила дендритного дерева будет минимальной, так как многие пространственных и темпоральных взаимодействий, включая возбуждение и ингибирование, будут нивелированы генерацией дендритного спайку в ответ на несколько ЗПСПьив. Одно из решений было предложено еще в 1959 году выдающимся американским нейрофизиологом Рафаэлем Лоренте где Но, который выдвинул предположение, — которое сегодня поддерживается многими экспериментальными данными, — что уменьшение проводимости дендритных спайков может играть важную роль в дендритные интеграции в ЦНС. Согласно этой идее, спайки могут быть сгенерированы в дендритах, но они не будут благополучно распространяться в сомы. Их главное влияние будет заключаться в увеличении деполяризации, связанной с данным синаптическим импульсом, но не обязательно в генерации аксонного потенциала действия. Одна из главных функций такого спайка будет заключаться в усилении синаптических потенциалов, благодаря чему будет увеличиваться вероятность, что комбинация синапсов, которые вызвали настоящее дендритный спайк, наконец приведет к появлению конечного выходного импульса от нейрона через генерацию потенциала действия в аксоне. В таком случае дополнительная соматическая деполяризация, связанная с дендритных спайки, приведет мембранный потенциал выше порога для генерации соматически-аксонного потенциала действия.

Влияние дендритной морфологии на распространение потенциала действия

Хотя открытие потенциал-зависимых ионных каналов позволило пролить новый свет на роль активных дендритов в нейронной обработке информации, оно не могло объяснить всей палитры многообразия дендритных потенциалов действия, которые даже могут отличаться среди нейронов того же типа. Тем более, что при одинаковой плотности каналов в дендритах, распространение и влияние спайков в нейронах существенно различается.

С прогрессом вычислительных технологий стало возможным моделирование анатомически-подобных нейронов. Эти первые вычислительные модели впервые показали, что не только распределение и плотность дендритных ионных каналов влияют на форму и продолжительность распространения спайков. Не менее значимым является влияние геометрии дендритных деревьев. Подобно тому, как важна морфология дендритов для формирования внешних синаптических контактов и получения / передачи нейронных сигналов, настолько же она важна для внутренних процессов в самых нейронах.

Как было предусмотрено кабельной теорию и впоследствии подтверждено на основе компартментного моделирования, даже морфология дендритных деревьев с пассивными характеристиками, — без потенциал-зависимых ионных каналов и активных токов, — имеет сильное влияние на электрические свойства нейронов, на прохождение синаптической потенциала и его интеграцию в нейроне . Сами по себе дендриты действуют, как активные (резистивные) и реактивные (емкостные) нагрузки на начальный сегмент аксона, усложняя генерацию потенциала действия.

Структура дендритного дерева функционально асимметричной, поскольку затухание напряжения от сомы к дендритных окончаний и в обратном направлении не является одинаковым. Затухания напряжения от сомы через толщи главные дендриты к удаленным дендритных окончаний, как правило, значительно слабее, чем затухания напряжения от тонких отдаленных дендритов к сомы. Эта асимметрия влияет не только на переходное и стационарное затухания подпороговых сигналов напряжения, но и приводит к асимметрии в активном распространении дендритного спайку и обратного соматического ПД.

Наиболее убедительно влияние дендритной геометрии на электрическую активность нейронов с активными дендритами был показан в классической статье Захария Мейнену и Терренса Сейновски. Они симулировали динамику спайков нескольких анатомически реконструированных нейронов коры с разной дендритной геометрией и одинаковым распределением и плотностью ионных каналов. Наиболее неожиданным было открытие того, что меняя только морфологию дендритных деревьев и оставляя неизменными распределение / плотность ионных каналов, можно получить весь спектр спаечных разрядов, обнаруженных экспериментально в коре. Полученные результаты убедительно показали, что корреляция между дендритной морфологией и формами спаечных разрядов не чувствительна к вариации в кинетике и плотности каналов пока сохраняется изоляция быстрых каналов от медленных.

Последующие исследования также показали, что дендритная геометрия является решающим фактором для эффективного распространения соматического обратного потенциала действия (bAP) в дендриты. В частности, было обнаружено, что эффективность прохождения bAP в пирамидальных нейронах 5 слоя связано с количеством апикальных наклонных ветвей и диаметром апикального пучка. В СА1 пирамидальных нейронах гиппокампа bAP особенно эффективен в отдаленных дендритных регионах с просторными ветвями С другой стороны, bAP распространяются менее эффективно в дендритах таламокортикальных релейных нейронов, характеризующихся значительным разветвлением ветвей.

Одни дендритные геометрии характеризуются более устойчивым и длительным распространением ПД, тогда как другие проявляют значительное сопротивление к такого распространения, приводя к затуханию потенциала. К примеру, клетки Пуркинье даже при относительно высокой плотности Na + имеют одну из самых ярко выраженных убывающих проводимостей, уменьшая амплитуду ПД на несколько милливольт в 100 мкм от сомы Подобное слабое распространение обратного потенциала действия в этих клетках, как было предусмотрено кабельной теории, повязкам связано с их сложной разветвленной геометрией, а также с относительно низкой плотностью ионных каналов и узкой шириной потенциалов действия.

С другой стороны, существуют дендритные геометрии (как в дофаминную и митральных клетках), которые значительно способствуют распространению ПД, требуя только незначительной плотности Na + каналов для эффективного прохождения в отдаленные дендриты

Такой же определяющее влияние дендритной морфологии был показан для распространения спайков, генерируемых в дендритах, к сомы. Как в пассивных дендритах, так и в активных, дендритный спайк зависит от его возникновения в дендритные дереве Дендритные спайки могут распространяться на сотни микрометров до сомы из большинства регионов дендритного дерева в дофаминную и неокортикальных пирамидальных нейронах. Тогда как, подобно bAP, почти для всех регионов на дендритах клеток Пуркинье дендритный спайк распространяется менее 50 мкм, ограничиваясь ветвями, близкими к месту его возникновения. Поэтому, как и bAP, распространение дендритных спайков существенно зависит от типа нейронов, будучи отличным в различных регионах ЦНС. И так же, как для bAP, дендритная геометрия определяет силу воздействия ионных каналов на распространение дендритных спайков, с необходимостью существования более высокой плотности Na + в дендритах клеток Пуркинье для длительного распространение дендритного спайку к сомы.

Существование корреляции морфологических свойств и эффективности распространения ПД также свидетельствует о том, что количество дендритных точек ветвления является критическим фактором для эффективности такого распространения. Дендритные дерева с большим количеством точек ветвления значительно ослабляют bAP. Еще более точным фактором в прогнозе того, насколько эффективно распространится ПД в дендритные дереве есть площадь дендритной мембраны, которая определяется количеством точек ветвления и отношением между диаметром родительских и дочерних дендритных точек разветвлений. Значительное увеличение площади дендритной мембраны приводит к большому емкостного нагрузки, сильно ослабляет амплитуду быстрых переходных напряжений, не позволяя ПД перейти порог для активного распространения.

Дендритная геометрия не статичен, а существенно меняется в течение дифференциации и формирования организма: созревание нейронов, синаптическая пластичность, память и получения опыта связаны с увеличением дендритного разветвления. Постоянная смена в морфологии дендритов должна была бы сильно влиять на генерацию и прохождения сомато-дендритного потенциала действия, поэтому должны существовать механизмы, которые бы поддерживали нейронную активность на постоянном уровне. Долголетние моделирования и эксперименты показали, что увеличение сложности дендритных деревьев приводит к ослаблению или даже прекращение обратного распространения ПД, если не компенсируется параллельным увеличением плотностей потенциал-зависимых каналов в дендритах

Следовательно, вычислительное моделирование и экспериментальные исследования подтверждают, что дендритная морфология является одной из главных причин различия в распространении ПД среди различных нейронных анатома. И хотя существует очевидная разница между плотностью и свойствами каналов среди различных типов нейронов, именно дендритная геометрия определяет, насколько решающей эта разница для функционирования нейрона и для генерации ним потенциала действия. Поэтому дендритная морфология оказывает существенное влияние не только на прохождение дендритного спайку и bAP, но и на общую нейронную обработку информации, определяя: а) тип и силу связи между многочисленными входными сигналами на входе и выходным сигналом на выходе нейрона б) интеграцию сигналов в сомато-дендритных сегментах и ​​ступниь их влияния на синаптическую пластичность. Это также означает, что следует принимать во внимание дендритную морфологию при моделировании искусственных нейронных сетей и для эффективной симуляции активности мозга.

Видео по теме

Изображения по теме

  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия
  • Дендритный потенциал действия