Белок Hsp70 (англ. 70 kilodalton heat shock proteins) — группа консервативных убикватарних белков теплового шока. Белки с аналогичной структурой существуют практически во всех живых организмах. Является важной механической частью для свертывания белка и помогают защитить клетку от стресса.

История открытия

Семейство Hsp70 легко активируется в процессе теплового стресса и токсичных химических веществ, в частности, для тяжелых металлов, таких как мышьяк, медь, ртуть и др. Hsp70 был первоначально обнаружен Ф. М. Ритоссою в 1960, когда работник лаборатории случайно увеличил температуру инкубации дрозофилы (плодовая мушка). При рассмотрении хромосомы ученые обнаружили пуфф. Это указывало на повышенную транскрипцию генов неизвестного белка. Это было позже описано как «сигнал теплового шока», а белки стали называться «белки теплового шока» ((англ. «Heat Shock Proteins» (Hsps))

Структура

Белки Hsp70 имеют 3 функциональные области:

  • N-Концевой домен АТФазы (англ. N-terminus) — находится на N-конце и связывает АТФ (аденозинтрифосфат) и гидролизиз]] уе его АДФ (аденозиндифосфат). НКДА состоит из двух частей с глубокой щелью между ними, в нижней части которого связываются нуклеотиды (АТФ и АДФ). Обмен АТФ и АДФ приводит к конформационных изменений в двух других доменах.
  • Субстрат связывающий домен — домен, который состоит из 25 кДа β-листа субдомена и 10 кДа спирального субдомена. Субдомен β-листа состоит из скрученных β-листов с выступающими вверх петлями, в качестве типичного β-барреля, который окружает пептидной основе субстрата. CCД содержит желоб с cпоридненистю для нейтральных гидрофобных аминокислотных остатков. Желоб имеет достаточную длину до семи остатков, чтобы взаимодействовать с пептидами.
  • С-Концевой домен — домен, который богат альфа-спиральную структуру действует как «крышка» для субстрат связывающего домена. Спиральный субдомен состоит из пяти спиралей: из двух спиралей, которые стабилизируют его внутреннюю структуру, и крепятся с двух сторон субдомена β-листа. Кроме того, одна из спиралей образует солевой мостик и несколько водородных связей внешних петель, тем самым закрывая карман ССД, как крышкой. Три спирали в этой области образуют другую гидрофобную сердцевину, которая может служить стабилизатором «крышки». Когда белок Hsp70 связан с АТФ, то крышка открыта, и пептиды связываются и освобождаются относительно быстро. Когда же белок Hsp70 связан с АДФ, тогда крышка закрыта, и пептиды тесно связаны с ССД.

Регуляция

Hsp70, как правило, находится в состоянии связи с АТФ, в случае, если нет взаимодействия с субстратом пептида. Hsp70 по себе характеризуется очень слабой АТФазну активностью, такой, что спонтанный гидролиз не будет происходить в течение долгого времени. Когда вновь синтезированные белки выходят из рибосом, субстрат-связывающий домен Hsp70 распознает последовательности гидрофобных аминокислотных остатков, и взаимодействует с ними. Эта спонтанная взаимодействие имеет обратимый характер, и в АТФ связанном состоянии Hsp70 может относительно свободно связывать и высвобождать пептиды. Тем не менее, присутствие пептида в связующем домене стимулирует активность АТФазы Hsp70, увеличивая его скорость гидролиза АТФ.

Когда АТФ гидролизуется до АДФ связующее карман Hsp70 закрывается, крепко сдерживая его в ловушке пептидной цепи. Кроме того, ускоряет гидролиз АТФ так называемый J-домен шапероны: в первую очередь Hsp40 эукариот, и DnaJ у прокариот. Эти шапероны резко повышают АТФазну активность Hsp70 в присутствии взаимодействующих пептидов. Прочно связан с частично синтезированными пептидными последовательностями (неполными белками), Hsp70 предотвращает их от слипания и от отказа функционирования. После того, как весь белок синтезируется, нуклеотид-обменный фактор (BAG-1 и HspBP1 среди тех, кто были определены) стимулирует высвобождение АДФ и связывания нового АТФ, открывая связующее карман. Белок может самостоятельно складываться сам, или быть переданным другим шаперона для дальнейшей обработки.

Hsp70 также помогает при трансмембранном транспорте белков, стабилизируя их в частично сложенном состоянии. Hsp70 белки могут действовать так, чтобы защитить клетки от теплового или окислительного стресса. Эти стрессы обычно влияют негативно на белки, в результате чего, возможно частичное превращение и агрегирования. Клетки, временно связанные с гидрофобными остатками, подвержены стрессу, Hsp70 помогает этим частично денатурированным белкам предотвратить агрегирование, и дает им возможность повторно сворачиваться.

Рак

HSP 70 гиперекспресуеться в злокачественной меланоме и подавляется при почечно-клеточной карциноме.

Семья белков

Ниже приведена таблица список генов человека Hsp70 и их соответствующие белки:

Ген Белок Синонимы Субклеточном

расположение

HSPA1A Hsp70 HSP70-1, Hsp72 Nuc / Cyto
HSPA1B Hsp70 HSP70-2 Nuc / Cyto
HSPA1L Hsp70 ?
HSPA2 Hsp70-2 ?
HSPA4 Hsp70-4 ?
HSPA4L Hsp70-4L ?
HSPA5 Hsp70-5 BiP / Grp78 ER
HSPA6 Hsp70-6 ?
HSPA7 Hsp70-7 ?
HSPA8 Hsp70-8 Hsc70 Nuc / Cyto
HSPA9 Hsp70-9 Grp75 / mtHsp70 Mito
HSPA12A Hsp70-12a ?
HSPA14 Hsp70-14 ?