И

История диабетологии

Сахарный диабет был одним из первых заболеваний известных человечеству. Самые ранние описания похожего к нему за симптомами расстройства датируются 1 550 годом до нашей эры. Исследованиями диабета занимались врачи Древней Греции, Индии, Персии, Китая. К середине XIX века преобладало мнение о том, что сахарный диабет является заболеванием почек. Значительный вклад в установление его истинной природы сделали такие исследователи как Томас Уиллис и Мэтью Добсон. Уиллис 1674 стал отличать сахарный диабет от других типов полиурии за сладким вкусом мочи и заметил, что он сначала появляется в крови. Примерно ста годами позже Добсон показал, что при диабете и моча и кровь содержат большую концентрацию сахара.

Впервые экспериментально воспроизвести сахарный диабет удалось Йозефу фон Мерингу и Оскара Минковского 1889 путем удаления поджелудочной железы у собаки. Благодаря их исследованию а также открытию инсулина 1921 Бантинг и Чарльзом Гербертом Бестом диабет стал считаться болезнью эндокринной системы. В 1922 году инсулин используется для лечения сахарного диабета, что позволило значительно улучшить продолжительность и качество жизни пациентов. С тех пор продолжается разработка эффективных методов введения гормона, мониторинга уровня глюкозы в крови, а также профилактики и быстрого диагностирования сахарного диабета.

Античные представления о сахарном диабете

Во многих древних текстах начиная с XVI столетия до нашей эры описываются расстройства, сопровождающиеся чрезмерным мочеиспусканием, и методы их лечения. В частности, первые такие упоминания были найдены в папирусе Эберса, датируемый 1 550 годом до нашей эры. Эта работа была посвящена знанием древних египтян о заболеваниях человека, в частности в нем описывается состояние чрезмерного мочеиспускания, что по симптомам напоминает сахарный диабет. Для лечения расстройства предлагалось использовать зерна пшеницы, фрукты и сладкое пиво. Поскольку известно, что полиурия мажет иметь разную этиологию, трудно установить какой именно болезни касались эти упоминания.

В работах врачей Древней Индии примерно V-IV века до нашей эры также упоминаются случаи чрезмерного выпуска мочи, причем впервые было отмечено ее сладкий вкус, состояние сопровождался истощением организма и сильной жаждой. Индийские врачи даже изобрели первый клинический тест на диабет: они заметили, что моча больных привлекает муравьев и мух. Также были сделаны наблюдения, от диабета, который они называли «мадгумега» — сладкая моча, чаще страдали богатые люди, которые ели много риса, каш и сладостей.

В трудах древнегреческого врача Гиппократа (460 г. до н. Э. Е.) Говорится о заболеваниях, проявляется в чрезмерном мочеиспускании и истощении организма. Введение термина «диабет», что с ионийского диалекта древнегреческого означает «протекания», а с латинского — «сифон», по разным источникам принадлежит Арета Кападокиському, Деметрию Апамейському или Аполлонию Мемфийському. В основу такого названия легло представление о том, что во время заболевания приняты жидкости проходят через тело в неизмененном виде как через трубку.

Аретей Каппадокийской (81-138 гг. До н. Э.) Дал первый точный клинический описание диабета:

Диабет — это ужасная болезнь, не очень распространена среди мужчин, розплавлюе плоть и конечности в мочу. Пациенты постоянно мочатся непрерывным потоком, как из отверстия акведуку. Жизнь коротка, неприятное и полна боли, жажда неутолимая, питья чрезмерное и непропроцийне к большому объему мочи, поскольку ее выпускается даже больше … Если некоторое время они воздерживаются от питья, их роты пересыхают, а тела высыхают; внутренние органы кажутся выжженными, пациенты страдают от тошноты, беспокойства и жгучей жажды и вскоре умирают.

Гален в нескольких трудах писал о диабете, как об очень редкое заболевание, которое он имел возможность наблюдать всего два раза. Он называл это расстройство «Diarrhoea Urinosa», то есть «диарея мочи», а также «dipsakos» — болезнь жажды.

В V веке нашей эры индийские врачи Сушурта, Чарака и Ваґбхата начали различать два типа диабета: врожденный и такой, что наступает поздно в жизни человека. В первом случае болели преимущественно худые люди и смерть наступала вскоре после диагноза, а во втором — люди с избыточным весом, могли жить с заболеванием длительное время. Индийские врачи отмечали связь диабета с наследственностью, ожирением, диетой и малоподвижным образом жизни.

Примерно в то же время китайские и японские врачи отмечали, что моча больных диабетом сладкая на вкус и нравится собакам. Также они наблюдали, что такие люди имели склонность к развитию фурункулов и расстройства похожего туберкулезом.

В IX-XI веке нашей эры наибольший вклад в знания о сахарном диабете сделали арабские врачи. Ибн Сина точно и подробно описал клинические признаки заболевания, такие как сладкая моча и чрезмерный аппетит, и привел два его осложнения: гангрену и потерю половой функции. Маймонид утверждал, что он наблюдал около 20 случаев заболевания диабетом, предполагал, что его причиной является сладкая вода реки Нил и считал его расстройством почек. До XVI века никаких новых успехов в изучении диабета не было сделано.

Диабет как системное заболевание

Исследования диабета возобновилось в Эпоху Возрождения. Швейцарский врач Парацельс (1493-1541) писал, что моча людей больных диабетом содержит большое количество вещества, которое остается в виде белого порошка после испарения. Он предполагал, что это соль, и считал, что диабет является следствием ее чрезмерного отложения в почках, которое в свою очередь могло вызвать полиурией и жажду.

Современная история диабета начинается с работ Томаса Уиллиса и Мэтью Добсона, в которых впервые говорится о диагностике заболевания с высоким содержанием сахара в моче и крови. Уиллис (1621-1675) описывал диабет как «зло, мочится» (англ. Pissing evil) и отмечал, что у пациентов «моча удивительно сладкая, как насыщенная медом или сахаром». Сладкий вкус мочи был известен и до работ Уиллиса, однако он считался следствием того, что принятые вещества, в том числе и сладкие, вместе с водой проходят через почки в неизмененном виде. Уиллис же отверг мнение о том, что диабет — это расстройство работы почек, зато утверждал, что он является болезнью крови, поскольку сахар сначала появляется именно в крови, а уже потом в моче.

Томас Сиденгам (1624-1689) предполагал, что диабет — это системное заболевание, которое возникает в крови, когда «хилус» недостаточно переварен и его остатки должны экскретировать из организма. Иоганн Конрад Бруннер (1653-1727) подошел очень близко к открытию причины диабета, 1683 он провел эксперимент с частичного удаления поджелудочной железы собаки, и обнаружил, что после этого «… животное мочился очень часто и была чрезвычайно жаждущей, выпивала большие количества воды пропорционально до выпуска мочи ». Однако связи с симптомами диабета он не заметил.

Уильям Каллен впервые разделил диабет на два типа — при первом из них моча имела «запах, цвет и вкус меда», при втором — была прозрачной, но не сладкой. В современной терминологии понятие «несахарный диабет» используют для обозначения состояний, при которых возникает нарушение образования или функционирования вазопрессина, а само слово «диабет» чаще употребляют как синоним «сахарный диабет».

Первые указания на наличие высоких концентраций сахара в крови и моче больных диабетом были приведены в работах Роберта Ваятт 1774. Такие же результаты получил 1776 в своих, более тщательных, экспериментах Мэтью Добсон (1735-1784) — британский физиолог, имел хорошие знания химии. Он медленно нагревал две кружки мочи, и обнаружил, что осадок «был гранулированный и легко растирался между пальцами; пах сладко, как коричневый сахар, от которого его отличить, кроме как с тем, что сладкий вкус оставлял легкий прохладный вкус ». Также Добсон указал на то, что осадок может быть субстратом для спиртового и уксуснокислого брожения. В своей работе «Experiments and Observations on the Urine in Diabetics» («Опыты и наблюдения над мочой диабетиков») он описывал диабет как системное заболевание, а не заболевание почек. Добсон считал, что высокая концентрация сахара сначала появляется в крови, а затем переходит в мочу, и писал:

такая трактовка болезни объясняет ее изнурительный эффект, ведь столь большое количество питательного материала оттягивается почками, перед тем, как он прекрасно ассимилируется и используется в пищу.

Исследование Добсона начали совершенно новый подход к видению сахарного диабета, теперь он считался следствием неправильного функционирования органов пищеварения и для его лечения предлагалось использовать диетотерапию. Например Мэтью Бейли 1797 писал, что диабет зависит от превращения крови в почках, и на этот процесс может влиять неправильное формирование хилусу, в результате чего кровь с большей вероятностью превращается в сахаристую жидкость. Через год хирург Джон Ролло (1749-1809) предположил, что диабет является заболеванием желудка, которое возникает в случае выживания некоторых овощей, которые содержат сахаристую вещество быстро отделяется почками как чужеродная. Ролло предложил использовать диету для диабетиков, состоящая из прогорклого мяса, кровянки и смеси молока с известкового молока. Он был первым, кто начал употреблять термин «mellitus», чтобы отличить сахарный диабет от других видов полиурии, при которых моча была сладкой. Ролло также описал одно из осложнений диабета — катаракту, и отметил ацетоновый дыхание у некоторых пациентов.

1815 химик Мишель Эжен Шеврель установил, что сладкое вещество из мочи больных сахарным диабетом идентична виноградного сахара, то есть глюкозы. А 1848 Герман фон Фелинг разработал количественный тест для оценки концентрации глюкозы в моче. Таким образом глюкозурия стала общепринятым диагностическим критерием сахарного диабета.

Установление роли печени и поджелудочной железы

К середине XIX века большинство исследователей сахарного диабета пытались выяснить причины, как они считали, усиленного всасывания глюкозы желудочно-кишечным трактом у больных. В 1855 году Клод Бернар показал, что уровень сахара в крови повышается благодаря внутренней секреции печени. Ему удалось выделить из этого органа соединение, была похожа на крахмал и выступала предшественником глюкозы. Поэтому Бернар дал ей название гликоген. Это исследование показало ключевую роль печени в течении диабета. Бернар также открыл возможность регулирования уровня глюкозы в крови центральной нервной системой, его исследования заложили фундамент для зарождения новой науки — эндокринологии.

Во второй половине XIX века врачам удалось обнаружить несколько новых симптомов и осложнений сахарного диабета, таких как диабетическая кома, присутствие ацетона в моче, гемохроматоз. В 1874 году Куссмауль описал, что во время кетоацидоза, наблюдается «голод по воздуху» — тип дыхания, что сейчас называется «дыханием Куссмауля».

После опытов Бруннера 1683 по удалению поджелудочной железы собакам, этот орган считался важным только для пищеварения и не обязательным для выживания. Только через 200 лет это представление стало меняться. В первую очередь под влиянием свидетельств о болезни поджелудочной железы пациентов, у которых был жирный и объемный кал, полученных во время посмертных вскрытий Ридчардом Брайт (1789-1858). Такие данные свидетельствовали о роли поджелудочной железы во всасывании веществ. Один из пациентов Брайта при жизни страдал от сахарного диабета, однако исследователь отверг возможную связь между двумя заболеваниями: «… я видел много случаев диабета, при которых этот симптом (жирный кал) не наблюдалось» «… диабета, или даже подозрения на него , не было в других случаях эвакуации (жирных екскерментив), которые я наблюдал ».

Однако существовало много клинических наблюдений о том, что болезни поджелудочной железы могут все же быть связаны с сахарным диабетом. Первые из них были получены Томасом Коли еще в 1788 году. Он обнаружил, что во многих диабетиков поджелудочная железа кальцифицированными и содержит камни. Окончательное подтверждение роли дисфункции поджелудочной железы в формировании сахарного диабета было предоставлено Йозефом фон Мерингом и Оскаром Минковским 1889 года. Они провели собакам панкреатомию, после чего в последних наблюдалось усиленное выделение мочи, жажда и похудения на фоне чрезмерного потребления пищи. Минковский подозревал, что это может быть симптомами диабета, поэтому провел анализ сахара в моче и обнаружил его повышенное содержание. Меринг и Минковский пытались выделить экстракт поджелудочной железы который мог бы иметь терапевтический эффект при диабета, однако им это не удалось. Они предположили, что выделению лечебного экстракта могли препятствовать мае секреты поджелудочной железы. Для того, чтобы доказать, что внешняя секреция органа не влияет на развитие диабета они провели перевязки протока поджелудочной железы. У подопытных животных наблюдались проблемы с пищеварением, но не диабет. Позже Мерингу и Минковского, а также независимо от них Эдуарду Гедона, удалось преодолеть последствия полной панкреатомии для метаболизма углеводов трансплантацией маленьких кусочков поджелудочной железы под кожу собаки.

За 20 лет до экспериментов Минковского и Меринга молодой немецкий патолог Лангерганс описал в ткани поджелудочной железы небольшие островки клеток, которые не имели протоков. Однако он не делал никаких предположений относительно их физиологического назначения. 1893 Эдуард Лагесс назвал это собрание клеток «островками Лангерганса» и предположил, что они могут вносить вклад осуществления эндокринной функции поджелудочной железы и обеспечивать контроль уровня глюкозы в крови.

До открытия инсулина диабет лечили преимущественно диетой или голоданием. Напиркалад, Аполлинер Бушарда рекомендовал ограниченное употребление углеводов, дня голодания и физические упражнения для предотвращения глюкозурии. А Фредерик Аллен (1879-1964) — один из ведущих диабетологов Америки того времени считал, что, поскольку диабетики не могут нормально усваивать пищу, то уменьшение ее количества улучшит их состояние здоровья. Часто приписывались достаточно жесткие диеты, и, хотя они помогали пациентам с СД второго типа, больные диабетом первого типа нередко умирали от голода и истощения.

Открытие инсулина

После открытия роли поджелудочной железы в развитии диабета, было осуществлено много попыток выделить из нее лечебный экстракт. 1909 Жан де Мейер назвал гипотетический продукт этого органа, который должен снижать уровень глюкозы в крови, «инсулином» от лат. Insula — остров.

В 1907 году немецкий врач Георг Людвиг Зюльцер (1870-1949) провел псу панкреатомию, после чего ввел ему экстракт поджелудочной железы. Таким образом ему удалось уменьшить уровень глюкозурии и поднять pH крови. Свое изобретение Зюльцер запатентовал в США под названием «акоматол». С помощью этого препарата ему удалось спасти жизнь одному пациенту с диабетом, который находился в состоянии комы. Однако, поскольку «акоматол», вероятно, содержал большое количество примесей, он имел сильные побочные эффекты, и фармацевтическая фирма Schering отказалась от него. Зюльцер продолжал свои эксперименты и разработал новый экстракт для Hoffmann-La Roche, который, однако, вызвал конвульсии, скорее всего из-за гипогилкемичний эффект.

Следующая удачная попытка выделения экстракта поджелудочной железы принадлежала румынскому ученому Николасу Константину Паулеску (1869-1931). Паулеску ввел экстракт диабетическом собаке, и добился снижения уровня глюкозы в крови от 140 до 26 мг%. Пес умер от гипогликемии. За Первой мировой войны румынском исследователю не удалось опубликовать свою работу до 1921 года.

Чистый препарат инсулина впервые выделили Бантинг и Чарльз Бест. Первый из них был молодым и не очень успешным врачом ортопедом в то время, когда впервые заинтересовался сахарным диабетом. На Бантинга повлияла работа Мозеса Баррона, который указывал на связь островков Лангенгарса с сахарным диабетом и обнаружил, что после перевязки протока поджелудочной железы островки, в отличие от клеток, продуцирующих трипсин, а не отмирают. Будущий опыт Бантинг спланировал таким образом: лигировать проток поджелудочной железы собаки (метод разработан Клодом Бернаром), поддерживать жизнедеятельность животного, пока не произойдет дегенерация ацинусов, попытаться выделить внутренний секрет с островков, останутся. Для осуществления своего замысла Бантинг обратился к Джону Маклеода — профессора физиологии в Университете Торонто. Тот согласился предоставить ему место в лаборатории на 8 недель, а также предложил помощь одного из студентов — Чарльза Беста.

В июля 1921 года Бантинг и Бест конце получили экстракт островков Лангенгарса, который помогал значительно улучшить состояние диабетических собак. Они также экспериментировали с свежей фетальной поджелудочной железой телят и испытывали различные методы ввода экстракта: ректальный, подкожный, внутривенный. В конце 1921 года в их группе присоединился биохимик Джеймс Коллипом, который сильно помог в разработке лучших методов очистки экстракта. Результаты полученные группой Бантинга впервые были опубликованы 14 ноября 1921 в «Physiological Journal Club of Toronto».

11 января 1922 Бантинг и Бест начали клинические тестирования: они ввели экстракт 14-летнем юноше Леонарду Томпсону, что болел сахарным диабетом, и на тот момент весил всего 29 кг. После первой инъекции 15 см 3 «густой коричневой» жидкости в ягодичную мышцу у парня развился абсцесс. Следующий раз ему ввели лучше очищенный экстракт получен методом Коллипом 23 января. На этот раз лечение было успешным: за 24 часа уровень глюкозы в крови Томпсона упал от 520 до 120 мг / дл и из мочи исчезли кетоны. Хотя Леонард Томпсон погиб всего 13 лет от пневмонии, другие пациенты Бантинга и Беста дожили до старости. Например Тед Райдер, один из первых четырех детей, получивших инъекции инсулина, умер в возрасте 76 лет в 1993.

Новую противодиабетическим соединение Бантинг назвал «айлетином», позже Маклеод переименовал ее в «инсулин», йомвирно, не подозревая, что такое название уже использовал Мейер в 1909 году.

В начале марта 1922 Маклеод представил результаты Бантинга и Беста на заседании Ассоциации врачей Америки. А в 1923 году ему совместно с Бантинг была присуждена Нобелевская премия по физиологии или медицине «за открытие инсулина». Маклеод и Бантинг разделили свои части премии по Коллипом и Бестом соответственно. В апреле 1922 года Бантинг и Бест согласились на предложение фармацевтической компании Эли Лилли начать широкомасштабное коммерческое производство инсулина. С 1923 года он появляется на рынке под названием «Isletin Insulin». Позже были улучшены методы очистки и введены новые формулы инсулиновых препаратов, такие как протамин-цинк инсулин, нейтральный протамин Гагедорна и ленте.

Открытие Бантинга и Беста стало настоящей сенсацией и воспринималось с большим энтузиазмом во всем мире. В прессе описывались многочисленные случаи оздоровления. Ранее обречены на скорую смерть диабетики теперь могли прожить полную продолжительность жизни. Также в это время начали образовываться организации для людей больных диабетом. Первую из них основал португальский врач Эрнесто Рома, она называлась «Португальская ассоциация защиты малообеспеченных диабетиков» и занималась бесплатным снабжением инсулина для бедных. 1934 была образована «Британская диабетическая ассоциация». Оба ее основатели, врач Роберт Лоуренсом и писатель Герберт Уэллс, были диабетиками. В 1940 году в США была организована «Национальная Даибетична Ассоциация», которую после включения канадских врачей переименовали в «Американскую Даибетичну Ассоциацию». Ее целью стала координация усилий врачей по борьбе с диабетом.

В 1922 году нобелевский лауреат Август Крог вместе со своей женой Мари, которой недавно поставили диагноз сахарный диабет, посещал США. От диабетолога Элиота Джослина они узнали о новом препарате, изобретенный торонтийською группой. Супруги подалось в Канаду, где гостили в лаборатории Маклеода, а по возвращении на родину в Данию они основали некоммерческий концерн Nordisk Insulin Company. Дания заняла второе место в мире по производству инсулина после США.

Современный этап исследований сахарного диабета

Открытие пероральных сахароснижающих препаратов

Открытие сахароснижающих пероральных препаратов стало следствием случайных наблюдений побочных эффектов некоторых веществ, тестировались с другой целью. Например, в 1918 году во время исследования биологического действия гуанидина Ватанабе заметил, что при определенных обстоятельствах он может вызвать гипогликемию. Позже Фрэнк, Нотман и Вагнер получили много производных этого вещества, из которых наиболее эффективными оказались бигуанидины. Среди них первым стал доступен для пациентов в Европе декаметилбигуанидин 1927 под названием «Synthalin», однако через некоторое время его производство прекратилось из-за высокой токсичности для печени и почек. 1957 года в США начало использоваться для лечения диабета другое производное гуанидина — фенилетилбигуанидин («Phenformin»).

Аргентинские ученые Руиз и Сильва 1939 заметили сахароснижающую действие другой группы веществ — сульфаниламидов. Позже Жанбо тестируя потенциальные препараты против брюшного тифа обнаружил токсичные побочные эффекты сульфонилмочевины: она вызвала помрачение сознания, судороги и кому. Жанбо сделал правильный вывод, что вещество имеет гипогликемическое действие. Такой же эффект сульфонилмочевины обнаружили немецкие ученые Ганс Франке и Йоахим Фукс во время исследования сульфаниламидных антибиотиков. Позже химики фармацевтической фирмы Hoechst разработали вещество D 860, которая продавалась в США под названием тобутамид и была первым коммерчески доступным препаратом сульфонилмочевины.

Большое количество соединений тестировалась на наличие гипогликемического действия, но очень мало из них было выпущено на рынок. Например, в период между 1962 и 1977 годами Hoechst и Boehringer Mannheim исследовали 8000 различных веществ, из которых 6 000 снижали уровень глюкозы в крови подопытных животных. Только 5 из этих препаратов дошли до стадии клинических испытаний, и только одна — HB 419 (glibenclamide / glyburide) — была выпущена на рынок.

Измерение уровня инсулина в крови

1936 Гарольд Гимсворт разделил сахарный диабет на два типа в зависимости от «чувствительности к инсулину». Целесообразность такого разделения была подтверждена в 1951 году, когда Лоуренс и Борнштейн измерили уровень инсулина в крови и показали, что в старших и ожиревших пациентов они есть тогда как у молодых его не хватает. А с 1959 года стали различать два осниовни типа диабета: Тип 1 (инсулинозависимый) и тип 2 (инсулиннезависимый).

Очень важным для понимания патофизоиологии сахарного диабета стал высокочувствительный метод радиоиммунологического определения концентрации инсулина в крови. Его разработали 1959 Розалин Ялоу и Соломон Берсон. Свое изобретение они не патентовали, зато прилагали много усилий к тому, чтобы сделать его доступным как для клиник, так и для исследовательских учреждений. В 1977, через 5 лет после смерти Берсона, Ялоу получила Нобелевскую премию.

Мониторинг концентрации глюкозы в крови

Многие методы измерения концентрации глюкозы в крови и моче были созданы еще в начале XIX века. Однако они были доступны только для врачей, а концепция самомониторингу стала развиваться значительно позже. Сначала были разработаны домашние тесты для определения сахара в моче (1925 года). В конце 1940-х годов Хелен Фри предложила для этого новую простую систему.

1965 на рынке вышел декстростикс — тест для индивидуального измерения уровня глюкозы в крови, что выглядел полоски бумаги, которая синел после смачивания каплей крови в течение одной минуты. Далее кровь смывали водой и сравнивали интенсивность окраски со шкалой. Однако такой метод не давал точных числовых значений концентрации. Работу над первым глюкометром начал Том Клеменс 1966, а коммерческое производство этих приборов началось с 1970 года. Сначала тест-системы для измерения концентрации глюкозы в крови использовались только врачами, а позже стали распространенными и среди пациентов. Вследствие дальнейших усовершенствований глюкометры требуют значительно меньше крови, стали более компактными и удобными в использовании. Также предпринимаются попытки разработки неинвазивных приборов для мониторинга уровня глюкозы: первый из них — GlucoWatch — был одобрен для использования взрослыми в 2001 году, однако его точность сильно ограничено.

Важным открытием было изобретение лабораторного теста измерения уровня гемоглобина A1c. Он был впервые обнаружен как одна из минорных фракций гемоглобина в 1950-х годах. Позже было установлено, что его β-глобиновых цепь содержит остаток глюкозы. Самюэль Рахбар 1969 показал, что кровь пациентов с диабетом содержит большое количество HbA1c. А в 1975 Таттерсалл с сотрудниками установили, что повышенная концентрация гликозилированного гемоглобина является приобретенной признаку, одним из проявлений метаболических аномалий во время диабета.

Синтез человеческого инсулина

До того, как для выработки инсулина, начал применяться метод рекомбинантных ДНК, больные преимущественно получали гормон свиней или коров. Хотя первый из них отличается от человеческого всего на один аминокислотный остаток, а второй — на три, и эти замены не влияют на действие инсулина, их достаточно, чтобы вызвать иммунный ответ. Протиинсулинови антитела препятствуют связыванию гормона с его рецепторами и стимулируют развитие локального воспалительного процесса. К тому же процесс производства животного инсулина достаточно дорогой и сложный процесс — для получения 1 г гормона необходимо переработать 8 кг ткани поджелудочной железы. Эти трудности, а также постоянный рост потребности в инсулине, привело к поиску альтернативных путей его производства.

Для развития методов выделения человеческого инсулина в больших количествах большое значение имели открытия Сенгер, что 1955 установил аминокислотную последовательность этого гормона (Нобелевская премия по химии 1958 года), и Дороти Ходжкин, которая, используя рентгеноструктурный анализ, описала его пространственную структуру (Нобелевская премия по химии 1958 года).

Ген человеческого инсулина был впервые клонирован 1978 биотехнологической корпорацией Genentech. В том же году сообщалось об успешном получении инсулина в лабораторных условиях с помощью метода рекомбинантной ДНК (ген инсулина встроили в плазмиду и экспрессировали в клетках кишечной палочки). Он стал первым препаратом, полученным с применением методов генетической инженерии, который одобрил FDA.

Первый аналог человеческого инсулина — лиспро — был одобрен 1996 года. По состоянию на 2010 год известно около 300 аналогов этого гормона: среди них 70 животных, 80 химически модифицированных и 150 биосинтетических.

В январе 2006 года на рынок вышел инсулин под названием Exubera вводимого в организм с помощью ингалятора. Он был первым неинъекционным формой гормона, однако по ряду причин не получил популярности и был снят с производства в 2007 году. Разработка альтернативных форм введения инсулина продолжается, в том числе, кроме ингаляторов, инсулиновые пластыри. Важным направлением исследований является создание так называемой «искусственной поджелудочной железы», состоящий из сенсора глюкозы, соединенного с инсулиновой помпой через небольшой компьютер. Такой прибор должен реагировать на изменение уровня сахара в крови как настоящая эндокринная железа.

Наибольшие клинические исследования сахарного диабета

Одним из важных вопросов диабетологии, на которое долгое время не было ответа, связь между контролем уровня гликемии и развитием осложнений от диабета. Для его решения были проведены широкомасштабные клинические исследования. Первое из них — Diabetes Control and Complications Trial (DCCT, Исследование контроля и осложнений диабета) — началось 1983 года и завершилось 1993. В нем принял участие 1441 пациент с сахарным диабетом первого типа. Целью исследования было сравнение влияния стандартного и интенсивного контроля уровня глюкозы в крови на осложнения от диабета. Было установлено, что интенсивный контроль уменьшает вероятность возникновения ретинопатий на 76%, нефропатии — на 50% и нейропатии — на 60%.

После завершения DCCT исследователи продолжили наблюдение за 90% пациентов, принимавших в нем участие, еще в течение одиннадцати лет. В новом исследовании — Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) — было обнаружено 42% снижения риска возникновения любых сердечно-сосудистых осложнений, и 57% снижение вероятности несмертельного инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в группе с интенсивным контролем. Такой эффект наблюдался несмотря на то, что разница в уровне гликозилированного гемоглобина в двух группах была очень незначительной 8.0 + 1,2% против 8.2 + 1,2%. Патофизиологический механизм долговременного положительного влияния интенсивного контроля уровня гликемии остается неясным, и назван «метаболической памятью».

Самым клиническим исследованиям диабета второго типа было United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), продолжавшееся с 1977 по 1997 года. В нем приняли участие 5102 пациентов. Проводилось сравнение влияния интенсивной терапии (инсулин и пероральные препараты или и то, и другое) с традиционной (диета и, при необходимости, фармакологическая терапия) на вероятность возникновения осложнений. Было показано, что интенсивный контроль уровня глюкозы в крови и артериального давления существенно снижает риск их развития.

Look AHEAD — первых контролируемое клиническое исследование, имеющее целью оценить влияние похудения и увеличение физической активности на заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетом второго типа. В исследовании участвует 5145 больных.

Трансплантация поджелудочной железы и островковых клеток

Подавляющее большинство препаратов и процедур доступных для больных диабетом направлены на контроль заболевания, а не его полное преодоление. Хотя было здийсено много попыток найти способ лечения диабета, все доступные методы имеют очень ограниченное применение.

1966 впервые была проведена трансплантация поджелудочной железы от трупа, 1978 — от живого донора. С тех пор в результате развития техники хирургии, новых имуносупресантив и общего здоровья реципиентов процент выживания трансплантированного органа значительно увеличился с 29% (за первый год) и 11% (за первые пять лет) в 1976-1985 до 73 и 46% соответственно в 1996-2006. Однако из-за осложнений связаны с постоянной иммуносупрессией применения этого метода ограничено только группой больных диабетом первого типа, не могут контролировать заболевание другим образом.

1972 Пол Лейси опубликовали метод выделения интактных клеток островков Лангенгарса. После этого состоялись первые успешные попытки их пересадки собакам больным диабетом. 1977 проведена успешная аутотрансплантация островковых клеток у человека. Эту процедуру применяют в случае хронического панкреатита, при котором панкреатомия необходимо.

Несмотря на успех аутотрансплантации, большинство попыток аллотрансплантации клеток островков Лангенгарса были неудачными. Вероятно, из-за использования иммунодепрессанты преднизона, который сам по себе является диабетогенным. Только в 1999 году удалось успешно провести пересадку островковых клеток от донора несовместимого по HLA с использованием имуносупресантив, не содержали глюкокортикоидов. Однако эта процедура не может широко применяться из-за нехватки доноров. Альтернативными источниками островковых клеток могут быть трансгенные животные (однако, такой метод несет опасность межвидовой инфекции ретровирусами), фетальные панкреатические стволовые клетки и эмбриональные стволовые клетки.

Изображения по теме

  • История диабетологии
  • История диабетологии
  • История диабетологии
  • История диабетологии
  • История диабетологии
  • История диабетологии
  • История диабетологии
  • История диабетологии
  • История диабетологии
  • История диабетологии
  • История диабетологии
Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Проверьте также
Закрыть
Кнопка «Наверх»
Закрыть
Закрыть