К

Кроветворения

Кроветворения (лат. Haemopoesis), гематопоэза или гемопоэз — процесс образования клеток крови из гемопоэтических стволовых клеток (другое название — гемоцитобласты). Гемоцитобласты дают начало клеткам-предшественникам, которые интенсивно делятся и постепенно дифференцируются в зрелые форменные элементы крови. На первых этапах кроветворения разветвляется на две линии: миелоидной (дает начало эритроцитам, мегакариоцитов, гранулоцитам и моноцитам) и лимфоидной (дает начало В-лимфоцитам, Т-лимфоцитам и естественным киллерам (NK-клеткам). В норме в организме человека образуется примерно 10 ноября -10 12 новых форменных элементов в сутки, для поддержания их стабильного уровня.

Места кроветворения

В организме взрослого человека единственным органом кроветворения является костный мозг. Однако, во время эмбрионального развития гемопоэз начинается задолго до появления у зародыша костей. Первые этапы кроветворения происходят в желточном мешке, такой гемопоэз называют «примитивным», его основная функция — образование эритроцитов, способствующие лучшему газообмена в тканях зародыша, который быстро растет. Другие клетки крови еще не образуются. Эритроциты, на этой стадии содержат эмбриональный гемоглобин (HbE). В желточном мешке кроветворения тесно связано с образованием клеток эндотелия сосудов, считается, что красные кровяные тельца и эндотелиоциты происходят из общего предшественника — стволовых клеток гемангиобластив .. Примитивный гемопоэз у человека продолжается до конца второго месяца эмбрионального развития.

У млекопитающих следующим местом кроветворения есть участок, окружающий дорзальный аорту, ее называют AGM (от англ. Aorta-gonad-mesonephros, аорта-гонады-мезонефрос), здесь начинается дефинитивный (окончательный) гемопоэз. У человека гемопоэз в области дорзальной аорты длится от 27 до 40 дня ембириогенезу. Вскоре гемопоэтические ствбурови клетки мигрируют в печень и селезенку зародыша, которые являются основными местами кроветворения от 6 недели до 6-7 месяца ембирионального развития, выработку клеток крови на низком уровне здесь продолжается до 2-х недель после рождения. Костный мозг становится основным местом геомопоезу на 6-7 месяц развития зародыша, а к концу первого месяца постнатального периода остается единственным местом, где образуются новые форменные элементы крови.

В раннем детстве весь костный мозг задействован в гемопоэзе, однако впоследствии в длинных костях гемопоэтические клетки начинаются заменяться жировой тканью. У взрослых людей красный костный мозг, обеспечивает кроветворения сохраняется в эпифизах длинных костей и в плоских костях, даже здесь он на 50% состоит из жира. Иногда у взрослых людей кроветворения может восстанавливаться в печени и селезенке, такое состояние называется экстрамедуллярным гемопоэза, и является патологическим.

Гемопоэтические стволовые клетки

Кроветворения начинается с гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) или гемоцитобластов. В организме человека таких клеток очень мало, обычно меньше чем одна ГСК на 5 × 10 апрель клеток костного мозга (по другим источникам — 1 ГСК на 2 × 10 Июля). Стволовые клетки имеют два основных свойства: способность дифференцироваться в другие типы клеток и способность поддерживать собственную популяцию на постоянном уровне.

Благодаря самовосстановлению количество гемопоэтических стволовых клеток остается примерно постоянной на протяжении всей жизни особи. Однако, когда организм требует быстрых темпов кроветворения, ГСК могут демонстрировать огромную пролиферативную активность. Эта их свойство может быть продемонстрирована в опыте с мышами, которым полностью разрушают систему кроветворения, путем облучения летал дозой радиации (950 рад). Облученные мыши умирают за 10 дней, если им не пересадить нормальные клетки костного мозга от генетически совместимого донора. Хотя нормальная мышь имеет 3 × 10 августа клеток костного мозга, ведение только 10 4 -10 5 донорских клеток (т.е. 0,01-0,1% от нормального количества) является достаточным для полного восстановления системы кроветворения, что доказывает огромную способность стволовых клеток к пролиферации и дифференциации.

В похожем опыте была доказана мультипотентнисть ГСК: клетки донора перед введением в организм облученного мыши митились специальными генетическими маркерами. Такие маркеры могут вводиться в клетки с помощью ретровирусных векторов (как и все ретровирусы они могут встраивать свой геном в геном клетки, но не способны к образованию вирусного потомства). Через некоторое время после введения меченых клеток мыши, ее кровяные тельца проверяются на наличие соответствующей генетической метки. Поскольку все форменные элементы крови у мыши-реципиента были мечеными, это показывает, то что они являются потомками мутипотентних стволовых клеток, введенных от донора.

Маркеры дифференциации гемопоэтических стволовых клеток

Маркеры (или кластеры) дифференциации — это молекулы, которые имеются только на поверхности одного или нескольких видов клеток. Использование флюоресцентной меченых анитил к Макрири дифференциации позволяет получать почти чистые препараты одного типа клеток с помощью метода проточной цитометрии, а именно флуоресцентно-активированного сортировки клеток (англ. Fluorescence-activated cell sorting (FACS)).

Первые попытки выделить популяцию гемопоэтических стволовых клеток были осуществлены в 1988 году Вайсманом (англ. ILWeissman) и коллегами. Подход базировался на отрицательной селекции: поскольку маркеры дифференциации для ГСК были неизвестны, но известны для других типов клеток, то из препаратов кистковго мозга с помощью флуоресцентно-активированного сортировки удалялись все зрелые клетки крови. После этого клетки, оставшиеся тестировались на способность восстанавливать кровотвроення в облученных мышей. Использование негативной селекции позволило достичь такого уровня концентрации ГСК, при котором всего тридцати клеток с очищенного препарата было достаточно для восстановления гемопоэза. Также было выяснено, что на поверхности гемоцитобластов мышей имеется поверхностный антиген Sca-1 (stem-cell antigen 1).

Позже был открыт маркер дифференциации CD34, имеющийся на поверхности небольшой популяции (около 1%) человеческих клеток задействованных в кроветворении, которая включает и стволовые клетки. Открытие этого маркера позволило сделать процедуру выделения ГСК достаточно простой и достигать уровней очистки, при которых даже одна клетка с некоторой вероятностью может восстановить всю систему кроветворения.

Известны кластеры дифференциации для гемопоэтических стволовых клеток мышей и людей приведены в таблице.

Таблица маркеров дифференциации геомопоетичних ствобурових клеток
Мышь Человек
CD34 low / — CD34 +
Sca1 + CD59 + 1
Thy1 + / low Thy1 +
CD38 + CD38 low / —
C-kit + C-kit — / low
lin- 2 lin- 2
1 Была оценена только одна семья CD59 маркеров

2 В lin- клетках отсутствуют от 13 до 14 МакРея дифференцировки зрелых клеток крови

Модели для изучения гемопоэтических стволовых клеток человека

Основной моделью для выявления и исследования свойств человеческих ГСК является мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (англ. Severe combined immunodeficiency, SCID). В них не работает специфическая иммунная система (отсутствуют Т и В лимфоциты), участвующий в отторжении чужеродных клеток, тканей и органов. Поэтому человеческие ткани костного мозга, содержащих ГСК, а также ткани тимуса хорошо приживаются у мышей с SCID. После введения исследовательским животным разных субпопуляций человеческих CD34 + клеток из костного мозга, исследуется развитие клеток крови человека. При отсутствии человеческих факторов роста развивается только небольшое количество клеток-предшественников гранулоцитов и макрофагов. Однако, если в организм мыши ввести вместе с популяцией CD34 + эритропоэтин и другие цитокины, наблюдается образование клеток-предшественников и зрелых клеток миелоидного, лимфоидного и эритроидного рядов.

Комитовани клетки-предшественники

На первых этапах кроветворения, мультипотентные стволовые клетки могут дифференцироваться по одному из двух путей, давая начало или клетке-предшественнику лимфоидного ряда, или клеток-предшественников миелоидного ряда. На этот процесс влияет микроокружения, в частности наличие и концентрация определенных факторов роста. Клетки-предшественники лимфоидного или миелоидного ряда отличаются от ГСК своей неспособностью к самовосстановлению, а также тем, что они комитовани к определенному клеточного ряда (то есть их судьба уже определена):

  • Комитована клетка-предшественник лимфоидного ряда дает начало Т и В лимфоцитов, а также NK-клеткам (англ. Natural killer cell) и некоторым дендритных клеток;
  • Комитована клетка предшественник миелоидного ряда дает начало другим клеткам крови — эритроцитам (красным кровяным тельцам), большинства лейкоцитов (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, тучных клеток и дендритные клетки) и мегакариоцитов (от которых отшнуровываются тромбоциты).

Комитування является постепенным процессом. До того, как клетка-предшественник перестанет пролиферировать и станет зрелой, она успевает много раз поделиться и дать начало большому количеству соответствующих специализированных клеток. Из-за этого, в результате всего лишь одного деления ГСК, может образоваться несколько тысяч зрелых клеток различных типов. Именно поэтому ГСК составляют только очень небольшую часть от общей популяции клеток костного мозга. С этой же причине возможно поддерживать высокие темпы кроветворения даже в условиях очень медленного разделения стволовых клеток. А это важно для того, чтобы уменьшить риск возникновения мутаций в стволовых клетках, которое могло бы иметь насидком постоянное образование колоний мутантных клеток в организме. Медленный разделение ГСК также требуется, чтобы избежать репликативного старения. Гемоцитобласты, модифицированные таким образом, что они делятся быстро (например путем нокаута гена Gfi 1, который ограничивает скорость пролиферации) не могут обеспечивать кроветворения в течение всей продолжительности жизни организма.

Роль клеток стромы в кровотоворенни

Кроме кровотвирних клеток к костного мозга входят также и клетки стромы (остеобласты, жировые килтины, эндотелиальные клетки, фибробласты и макрофаги), образующие гемопоэз-индуцирующих микроокружения, необходимое для роста и дифференциации ГСК и клеток-предшественников. Гемопоэз-индуцирующих окружение состоит из собственно клеточного матрикса и гемопоэтических ростовых факторов. Большинство из этих факторов является растворимыми агентами, достигают своей мишени путем диффузии, другие же могут быть мембраносвязанные и для реализации своего эффекта потребовать непосредственного клеточного контакта.

Клетки стромы, в частности остеобласты, также нужны для пидтирмання гемоцитобластов статуса недифференцированных стволовых клеток. Гемопоэтические стволовые клетки могут существовать в костном мозге только в отдельных нишах, создаваемых стромой. Основное свойство этой ниши заключается в том, что микроокружение стимулирует в ГСК сигнальный путь Wnt (путь, необходимый для поддержания стовбуровости). Также были выявлены другие сигнальные пути, задействованные в этом процессе. В частности у мышей со специфическим синдромом, включавший анемию вследствие недостатка эритроцитов, стерильность за отсутствия гамет и недостаток пигментных клеток, наблюдались мутации в одном из двух генов: гене рецепторной тирозинкиназы Kit или ее лиганда. Было установлено, что лиганд Kit экспрессируется на поверхности стромальных клеток, и должен быть мембраносвязанные для того, чтобы выполнять свою роль в пидтрименни популяции стволовых клеток. Другое название этого белка — фактор стволовых клеток (англ. Stem cell factor, SCF), он также может существовать и в растворимой форме, действуя не только не гемоцитобласты, но и на более дифференцированные клетки. Рецепторная тирозин-киназа Kit присутствует на поверхности стволовых клеток (в частности ГСК).

Роль цитокинов в кроветворении

Все этапы кровотоврення (поддержание популяции стволовых клеток, пролиферация, дифференциация, апоптоз клеток различных линий) зависят от наличия в среде растворимых или мембраносвязанных ростовых факторов. Различные кровотвирини клетки чувствительны к различным цитокинов, собственно, процесс комитування в большой степени и состоит в приобретении или потере клеткой рецептора к определенному цитокина. Действие различных цитокинов часто перекрывается, они могут быть синергистами или проявлять кумулятивный эффект на одну линию кроветворения. С другой стороны, один и тот же цитокин может влиять на несколько ветвей гемопоэза. Кровотвирни факторы роста синтезируются как клетками костного мозга, так и другими тканями организма (зрелыми клетками иммунной системы, печени и почек). Изучение влияния отдельных ростовых факторов на кроветворение можно проводить с помощью культивирования клеток костного мозга in vitro.

Изучение значение цитокинов в кровотовренни с помощью культур клеток костного мозга

Кровотвирни клетки костного мозга возможно выращивать в культуре. Для этого стомальни клетки культивируются в монослое в чашках Петри, позже на этот монослой высевают свежевыделенные гемопоэтические клетки. В таких условиях они могут расти, делиться и образовывать большие колонии. Если осуществлять культивирование в полужидком агаре, то колонии будут иммобилизованные, что позволяет определять типы клеток.

Для того чтобы выяснить роль определенного цитокина в процессе кровотоврення, его добавляют к культурам клеток костного мозга и анализируют, какие типы клеток образовываться. К цитокинов, выявленных таким методом, принадлежит семья кислых гликопротеинов — колониестимулирующий фактор (КСФ), названных так за их способность индуцировать формирование отдельных линий кроветворных клеток.

Цитокины, влияющие на эритропоэз

Одним из первых обнаруженных гемопеотичних цитокинов был гликопротеин эритропоэтин товары почками в ответ на нехватку кислорода или малое количество эритроцитов в организме. Поскольку уровень красных кровяных телец возрастает уже на 1-2 день после повышения содержания эритропоэтина в крови, этот цитокин должен действовать на непосредственные предшественники эритроцитов. Клетки чувствительны к эритропоэтина можно обнаружить, добавив его к культуре костного мозга в полужидком агаре. Через несколько дней появляются небольшие колонии (примерно по 60 эритроцитов), каждая из которых образована одной комитованою клеткой-предшественником эритроидного ряда. Для разделения и выживания этих клеток необходим эритропоэтин. На более ранние предшественники этого ряда эритропоэтин не действует, зато они чувствительны к другому цитокина — интерлейкина 3 (ИЛ-3). При додваванни этого фактора к культуре кровотвирних клеток за 7-10 дней развиваются колонии, содержат значительно большее количество эритроцитов (примерно 5000 в каждой колонии).

Роль цитокинов в развитии макрофагов и нейтрофилов

Два типа клеток, осуществляющих фагоцитоз — нейтрофилы и макрофаги — происходят от общего предшественника (ГМ клетка-предшественник). Было обнаружено как минимум семь разных колониестимулирующих факторов, вызывающих формирование фагоцитов. Считается, что действуя в различных комбинациях, они селективно регулируют выработку этих клеток in vivo. Эти КСФ образуются различными типами клеток, в частности эндотелиальными, фибробластами, макрофагами и лимфоцитами, их концентрации в крови в основном сильно увеличиваются в ответ на бактериальную инфекцию, в результате чего возрастает и количество фагоцитирующих клеток, которые высвобождаются в кровоток.

Интерлейкин-3 является одним из самых специфических факторов, влияющих как на ГМ клетки-предшественники, так и на гемоцитобласты и большинство других классов комитованих клеток. Многие другие факторы проявляют более селективное действие на линию фагоцитирующих клеток. Все эти КСФ, как и эритропоэтин, являются гликопротеинами. Они эффективны в низких концентрациях (примерно 10 -12 м) и действуют через присоединение к специфическим клеточных рецепторов. Среди этих рецепторов является трансмембранные тирозинкиназы, но большинство из них принадлежат к большой семье цитокиновых рецепторов. Члены этой семьи состоят из двух или более субъединиц, одна из которых, как правило, является общей для нескольких типов рецепторов (например, для рецептора к ИЛ-3 и ГМ КСФ). КСФ, в основном, влияют не только на клетки-предшественники, заставляя их производить большее количество зрелых клеток, но и на сами дифференцированные клетки, активируя их функции (например фагоцитоз и уничтожения клетки-мишени). Клонирование генов этих цитокинов позволяет получать большое количество белков, стимулирующих гемопоэз в експрементальних животных. Сейчас такие белки широко используются в медицине для активизации развития кровотвирних тканей и усиления устойчивости к инфекциям.

Характеристика основных цитокинов задействованных в кроветворении

Основные цитокины задействованы в кроветворении
Фактор Основные функции Клетки, продуцирующие Семья рецепторов
Лиганд Kit (Фактор стволовых клеток, англ. Stem cell factor) Поддержание популяции стволовых клеток, выживание и пролиферация клеток-предшественников, дифференциация тучных клеток Конститутивно экспрессируется клетками стромы костного мозга Рецепторные тирозинкиназы
Эритропоэтин Образование эритроцитов Клетки почек Цитокиновая семья
Тромбопеотин Образование тромбоцитов Печень, почки Цитокиновая семья
КСФ гранулоцитов / макрофагов (ГМ КСФ) Образование гранулоцитов и макрофагов, активация и созревания дендритных клеток Макрофаги, мастоциты, Т лимфоциты Цитокиновая семья
КСФ гранулоцитов Образование нейтрофилов и стимулирования их действия Фибробласты, макрофаги Цитокиновая семья
КСФ макрофагов Образование макрофагов и остеокластов, стимулирования их действия Фибробласты, макрофаги, эндотелиальные клетки Рецепторные тирозин киназы
Лиганд Flt-3 Размножение ранних клеток-предшественников, образование пре-В лимфоцитов Фибробласты, эндотелиальные клетки Рецепторные тирозинкиназы
Интерлейкин 3 (ИЛ-3) Пролиферация ГСК и большинства клеток-предшественников миелоидного ряда Т лимфоциты, эндотелиальные клетки, макрофаги Цитокиновая семья
Интерлейкин 5 (ИЛ-5) Образование эозинофилов Активированные Т-гелперы Цитокиновая семья
Интерлейкин 6 (ИЛ-6) Стимулирование клеток-предшественников, образование тромбоцитов, продукция антител В-лимфоцитами Активированные Т-лимфоциты, моноциты, фибробласты, эндотелиальные клетки Цитокиновая семья
Интерлейкин 7 (ИЛ-7) Выработка и выживания Т-лимфоцитов Клетки стромы костного мозга и тимуса Цитокиновая семья

Генетический контроль кроветворения

Развитие мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток по одному из путей дифференциации требует экспрессии различных наборов генов в подходящее время и в правильном порядке. Регуляция экспрессии этих генов происходит при участии транскрипционных факторов, которые принимают непосредственное роль в программировании линий гемопоэза. Часть из факторов транскрипции нужна для процесса комитування клеток, другая — для синтеза белков, специфичных для данной линии. Большинство знаний о роли отдельных генов в кроветворении полученные путем их нокаута (исключение).

Некоторые из транскрипционных факторов активны в клетках нескольких линий кроветворения, тогда экспрессия других ограничена только одной. К полифункциональных факторам относится GATA-2 — член семьи транскрипционных факторов, распознают тетрануклеотидну последовательность GATA в регуляторных участках генов-мишеней. Функционирование гена GATA-2 необходимо для развития лимфоидной, эритроидного и миелоидной линий. Как и следовало ожидать, животные с нокаутом этого гена погибают во время эмбриогенеза. В отличие от GATA-2, транскрипционный фактор Ikaros нужен только для развития клеток лимфоидного ряда. Хотя нокаутные по гену Ikaros мыши не могут образовывать достаточного количества В, Т и NK лимфоцитов, продуцирование эритроцитов, гранулоцитов и других клеток миелоидного ряда в них не нарушено. Такие животные переживают эмбриональное развитие, но погибают в первые дни после рождения из-за тяжелого иммунодефицит.

Многие из транскрипционных факторов, которые участвуют в определении дальнейшей судьбы клетки, непосредственно взаимодействуют между собой. Причем ключевые факторы определенной линии одновременно активируют гены, потибни для развития клетки по этой линии, и подавляют факторы, способствующие другом выбора. Примером антагонистического действия транскрипционных факторов может быть взаимодействие GATA-1 и PU.1 в клетке-предшественнику миелоидного ряда. Эти белки физически взаимодействуют между собой, ингибируя друг друга, если преобладает количество белка GATA-1, то клетка будет развиваться в эритроцит или тромбоциты, а если перевесит PU.1 из нее в дальнейшем образуется гранулоцит или моноциты. Похожим образом происходят и следующие шаги дифференциации.

Общим признаком многих транскрипционных факторов, задействованных в кроветворении человека, является то, что соматические мутации или хромосомные транслокации, затрагивающих их гены, в основном приводят к злокачественному перерождению клеток и развитию различных форм лейкимиялейкимии.

Апотоз и кроветворения

Апоптоз — это запрограммированная клеточная смерть, происходит таким образом, чтобы не нанести вреда окружающим тканям, остатки клетки быстро поглощаются макрофагами. Апоптоз играет важную роль в поддержании постоянного количества кровяных телец, в частности лейкоцитов. Каждый лейкоцит имеет определенный срок жизни, после окончания которого в нем включаются механизмы запрограммированной смерти. У взрослого человека в крови циркулирует около 5 × 10 октября нейтрофилов, они живут всего несколько дней до того, как у них инициируется апоптоз. Уравновешенные процессы гибели и постоянного образования новых нейтрофилов поддерживают их постоянный уровень в крови. Если апоптоз по каким-то причинам не может состояться, это может привести к возникновению лейкимии. Запрограммированная клеточная смерть также помогает поддерживать нужное количество комитованих клеток-предшественников. Если на них не действуют ростовые факторы, погибают путем апоптоза.

В осуществлении апоптоза задействовано большое количество белков, часть которых отвечает за его стимуляцию, а часть — за угнетение. К супрессоров апоптоза, относятся белки семьи Bcl-2 (bcl-2 и bcl-X L). Bcl-2 играет важную роль в регулировании продолжительности жизни клеток различных линий кроветворения, включая лимфоцитами. Взрослый человек в среднем имеет 5л крови из примерно 2000 лимфоцитами на 1мм 3 (всего порядка 10 10 лимфоцитов). Во время острой фазы инфекции количество лимфоцитов возрастает от 4-х до 15-ти раз. Поскольку иммунная система не может поддерживать такое огромное количество клеток в течение длительного времени, она должна избавиться от них части после того как антигенная опасность минует. Поэтому активированные лимфоциты имеют более низкий уровень экспрессии Bcl-2, и, таким образом, более чувствительны к индукции апоптоза, чем активировать лимфоциты и клетки иммунной памяти. Однако, если лимфоцит продолжает стимулироваться антигеном, этот сигнал будет блокировать апоптоз. После снижения уровня антигенов, снижается и уровень блокировки апоптоза, и лимфоциты погибают.

Стохастические процессы при кроветворения

Исследования in vitro показывают, что в поведници гемопоэтических стволовых клеток большую роль играет случай — отражение «шумов» в системе контроля экспрессии генов. Если две сестринские клетки-предшественники разделить сразу же после митоза и культивировать в максимально идентичных условиях (в том числе и в присутствии одинаковых концентраций колониестимулирующих факторов), они дают начало колониям, отличающиеся по типам и размером клеток и их соотношениями. Похожие результаты сопстеригаються и при культивировании клеток, специально селекционированные на максимальное сходство между собой.

Таким образом, как программирование клеточных делений, так и процесс комитування к видовиднои линии дифференциации в определенной степени включает случайные события на уровне отдельных клеток, несмотря на то, что регуляция функций целого организма контролируется более точинимы методами. Колониестимулирующие факторы действуют на кровотвирни клетки не прямо «диктуя» клетке, каким путем она должна развиваться, а только меняя вероятность того или иного поведения.

Гомеостаз кроветворения

Гомеостаз кроветворения — это процесс поддержания устойчивого уровня форменных элементов крови, во время которого количество новообразованных клеток крови равно количеству потерянных. Средняя продолжительность жизни эритроцита составляет 120 дней, перед тем как он будет фагоцитированный и переварен макрофагами в селезенке. Продолжительность жизни разных лейкоцитов колеблется от нескольких дней для нейтрофилов до 20-30 лет для некоторых Т-лимфоцитов.

Кроветворения контролируется механизмами, которые обеспечивают постоянное количество каждого типа клеток крови.В то же время эти механизмы достаточно гибкие, что позволяет увеличивать темпы гемопоэза в 10-20 раз в случае кровопотери или инфекции. Причем каждый тип инфекции по-разному влияет на кроветворение, например некоторые бактериальные инфекции вызывают селективное увеличение выработки нейтрофилов, тогда как в ответ на протозойное заражения возрастает уровень эозинофилов. Поэтому лейкоцитарную формулу крови можно использовать для диагностики инфекционных и других воспалительных заболеваний. При определенных условиях может происходить также и селективное увеличение количества эритроцитов, например при акклиматизации к жизни на больших высотах.

К механизмам регуляции гомеостаза кроветворения относятся:

  • Контроль уровня продукции цитокинов клетками стромы костного мозга
  • Образование цитокинов другими типами клеток, например активированными Т-лимфоцитами и макрофагами;
  • Регуляция экспрессии рецепторов к гемопоэтических цитокинов в ГСК и комитованих клетках-предшественниках;
  • Удаление некоторых клеток с помощью индукции апоптоза.

Нарушение одного или нескольких из этих регуляторных мезанизмив может привести к серьезным и даже летальных нарушений функционирования организма. Например, патологические изменения в экспрессии определенных гемопоэтических цитокинов и их рецепторов влечет нерегулируемую пролиферацию клеток и возникновение некоторых типов лейкимии.

Список использованной литературы

  1. а б в Orkin SH, Zon LI (2008). Hematopoiesis: An Evolving Paradigm for Stem Cell Biology. Cell 132. с. 631-44. doi: 10.1016 / j.cell.2008.01.025. PMID 18295580.
  2. а б в г Hoffbrand V, Moss P, Pettit J (2006). Essential Haematology (изд. 5th). Wiley-Blackwell. ISBN 9781405136495.
  3. Tavian M, Biasch K, Sinka L, Vallet J, Péault B (2010). Embryonic origin of human hematopoiesis. Int J Dev Biol 54. с. 1061-5. doi: 10.1387 / ijdb.103097mt. PMID 20711983.
  4. а б в г д е ж и к Kindt TJ, Osborne BA, Goldsby RA (2006). Kuby Immunology (изд. 6th). WH Freeman. ISBN 978-1429202114.
  5. а б в г д е Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2007). Molecular Biology of the Cell (изд. 5th). Garland Science. ISBN 978-0-8153-4105-5.
  6. Spangrude GJ, Heimfeld S, Weissman IL (1988). Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells. Science 241. с. 58-62. doi: 10.1126 / science.2898810. PMID 2898810.
  7. Stem cell information от The National Institutes of Health resource for stem cell research
  8. McNiece IK, Briddell RA (1995). Stem cell factor. Journal of Leukocyte Biology 58. с. 14-22. PMID 7542304.
  9. Zhang Q, Pan RM, Ge YC, Xu P (2004). Expression of the soluble extracellular domain of human thrombopoietin receptor using a maltose-binding protein-affinity fusion system. Biol Pharm Bull. 27. с. 219-21. PMID 14758037.
  10. Gilliland DG, Griffin JD (2002). The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood 100. с. 1532-42. PMID 12176867.

Дополнительная литература

  • Leonard I. Zon Hematopoiesis: a developmental approach Oxford University Press, в 2001
  • Wickrema, Barbara Kee Molecular basis of hematopoiesis, 1ed., Springer, 2008

Изображения по теме

  • Кроветворения
Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Проверьте также
Закрыть
Кнопка «Наверх»
Закрыть
Закрыть