Линезолид (лат. Linezolidum) — синтетический антибиотик, используемый для лечения тяжелых инфекционных заболеваний, вызываемых грамположительными бактериями, устойчивых к другим антибиотикам. Как представитель класса оксазолидинонив, линезолид является активным против большинства грамположительных бактерий, в том числе стрептококков, устойчивых к ванкомицину энтерококков и метициллин-резистентного золотистого стафилококка (МРЗС) Основными показаниями к применению линезолида являются инфекции кожи и мягких тканей, а также пневмония, в том числе госпитальная, хотя становится популярным использование препарата и при других заболеваниях.

Открытый в 1990-х годах и впервые одобрен к применению в 2000 году, линезолид был первым коммерчески доступным антибиотиком класса оксазолидинонив. До 20 июня 2014 года — даты регистрации FDA второго препарата этой группы — тедизолиду, он был единственным представителем этого класса антибиотиков, застосовувалист в клинической практике. Еще несколько препаратов класса оксазолидинонив находятся в стадии разработки. Как ингибитор синтеза белков, он останавливает рост бактерий, нарушая в них биосинтез белка. Хотя многие из групп антибиотиков действуют подобным образом, точный механизм действия линезолида характерен только для класса оксазолидинонив. Устойчивость бактерий к линезолида остается очень низкой (первые случаи устойчивости были описаны в 1999 году). но при широком использовании препарата она может расти.

При приеме внутрь в течение короткого времени линезолид является относительно безопасным препаратом, он может использоваться у больных любого возраста и лиц с заболеваниями печени или почечной недостаточностью. Общими побочными эффектами при кратковременном приеме внутрь являются головная боль, тошнота и диарея. При длительном приеме возможно появление серьезных побочных эффектов линезолид может вызвать угнетение функции костного мозга и тромбоцитопения, особенно при его использовании более двух недель. Применение линезолида более длительное время может сопровождаться периферической нейропатии (которая иногда становится необратимой), поражением зрительного нерва и лактатацидоза. Причиной всех вищеперахованих осложнений, вероятно, является токсическое поражение митохондрий.

Линезолид является достаточно дорогим препаратом, а курс лечения данным антибиотиком может стоить несколько тысяч долларов США; но лечение им может быть более рентабельным, чем по сравнению с другими современными антибиотиками, преимущественным образом в связи с возможностью перехода от внутривенного на пероральный применения при стабилизации состояния пациента без необходимости коррекции дозы.

История

Оксазолидиноны впервые были синтезированы группой исследователей компании DuPont в 1978 году, а в 1987 году открыто их антибактериальные свойства. В 1993 году Upjohn закупили у фирмы DuPont линезолид (сейчас Upjohn является частью Pfizer) и начали клинические исследования, на основе которых FDA зарегистрировало препарат в апреле 2000 года. Антибиотик продается в США под названием Зивокс, в Европе Зивоксин, как в инъекционной, так и таблетированной форме.

Спектр активности

Линезолид активен против всех клинически значимых грамположительных бактерий, клеточная стенка которых содержит толстый слой пептидогликанов и у которых нет внешней мембраны. К ним относятся энтерококки, золотистый стафилококк (включая метициллин-устойчивые штаммы), стрептококки, листерию, пневмококки и Corynebacterium. Линезолид также довольно активный in vitro против некоторых микобактерий. Считают, что он очень эффективен против Nocardia, но в данном случае рекомендуется комбинировать с другим антибиотиком или применять как антибиотик резерва в случаях, когда традиционное лечение неэффективно, учитывая высокую стоимость и потенциальные серьезные побочные эффекты.

Линезолид не имеет клинического значимого действия на большинство грамотрицательных бактерий. Pseudomonas и энтеробактерии не чувствительны к его действию. In vitro он активен в пастереллы, фузобактерий, Moraxella catarrhalis, легионелл, бордетелл и умеренно активен в отношении Haemophilus influenzae.

Подобные антибиотики

Спектр активности линезолида подобный спектра активности гликопептидного антибиотика ванкомицина, давно входит в стандарт лечения инфекций, вызванных метициллин-резистентными штаммами стафилококка, и эти препараты часто сравнивают. К другим подобным антибиотикам относят тейкопланин, квинупристин-дальфопристин (синерцид, сочетание двух стрептограминам, не активен в энтерококков) и даптомицином (липопептид). Некоторые препараты находятся на стадии разработки, такие как цефтобипрол, далбаванцин и телаванцин. Из них только линезолид можно применять перорально.

Показания к применению

Основной показ применения — лечение тяжелых инфекций, вызванными грамположительными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. Препарат не должен применяться против бактерий, которые чувствительны к антибиотикам с более узким спектром действия, таких как пенициллины и цефалоспорины. В популярной литературе и прессе линезолид был назван «резервным антибиотиком», который следует применять с осторожностью как препарат «последней инстанции» к потенциально нечувствительных инфекций.

В США утвержденными показаниями к использованию линезолида являются: ванкомицин-устойчивые энтерококковые инфекции с или без бактериемии; госпитальные и Внегоспитальные пневмонии, вызванные пневмококком или золотистым стафилококком; осложненные кожные инфекции, вызванные чувствительными бактериями, в том числе инфекции диабетической стопы с сопутствующим остеомиелитом и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванных Streptococcus pyogenes или золотистым стафилококком. Производитель не рекомендует применять линезолид при внегоспитальная пневмониях и неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных метициллин стафилококком. Считается, что линезолид безопасен и эффективен для применения у детей и новорожденных, как и у взрослых.

Побочные эффекты

При применении в течение короткого периода, линезолид является относительно безопасным препаратом. Общими побочными эффектами препарата (возникающие в более чем 1% лиц, принимавших линезолид) включают диарею (3-11% участников клинических испытаний), головная боль (1-11%), тошноту (3-10%), рвота (1 -4%), сыпь (2%), запор (2%), изменения в восприятии вкуса (1-2%), изменения цвета языка (0,2-1%). Могут возникать грибковые инфекции, такие как оральный или вагинальный кандидоз, поскольку линезолид подавляет бактериальную флору в организме и открывает нишу для грибков. Менее распространенными (но потенциально более серьезными) побочными эффектами являются аллергические реакции, панкреатит, повышение уровня трансаминаз, что может быть признаком поражения печени. В отличие от некоторых антибиотиков, таких как эритромицин и фторхинолоны, линезолид не влияет на интервал QT на ЭКГ, что показывает электрическую проводимость сердца. У детей побочные эффекты такие же как и у взрослых. Как и почти все антибиотики, линезолид ассоциирован с появлением Clostridium difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита, хотя последний возникает редко, примерно у одного из двух тысяч пациентов в клинических исследованиях.

Длительное применение

Во время лечения линезолидом может возникнуть угнетение функции костного мозга, проявляется чаще тромбоцитопенией. Считается, что это единственная побочное действие, возникающее чаще при применении линезолида, чем при применении гликопептидов и β-лактамных антибиотикив.Ця побочное действие редко возникает у больных, принимавших препарат 14 дней или меньше, но у больных с почечной недостаточностью и в этих , получавших препарат более 14 дней, она возникала значительно чаще. Длительное применение линезолида также ассоциировано с периферической невропатией и оптической невропатией, которые чаще всего встречаются после нескольких месяцев лечения и можж быть необратимыми. Хотя механизм этих побочных эффектов пока не ясен до конца, наиболее вероятной причиной считается токсическое повреждение митохондрий. Потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты в организме — лактатацидоз — также может возникнуть в связи с повреждением митохондрий.

Фармакокинетика

Одним из преимуществ линезолида является его высокая биодоступность (около 100%) при пероральном применении. Это значит, что пациенты, которые получают линезолид внутривенно, могут перейти на пероральный прием препарата, как только это будет позволять их состояние здоровья, тогда как схожие антибиотики (например ванкомицин и квинупристин / дальфопристин) могут назначаться только внутривенно. При приеме линезолида с пищей возможно незначительное снижение абсорбции.

Линезолид обладает низкой способностью связывания с белками плазмы (около 31%). Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1-2 часа после введения препарата. Линезолид хорошо распределяется во всех тканях организма, кроме костного матрикса и белой жировой ткани. Важно, что концентрация линезолида в бронхиальной жидкости не менее, а часто и выше, чем в сыворотке крови, чем объясняется его высокая эффективность в лечении пневмонии. Концентрация в спинномозговой жидкости варьирует, максимальная концентрация в спинномозговой жидкости ниже, чем в сыворотке крови в связи с медленной диффузией через гематоэнцефалический барьер. Период полураспада составляет 3:00 у детей, 4:00 у подростков и 5:00 у взрослых.

Линезолид метаболизируется в печени путем окисления морфолинового кольца без участия системы цитохрома Р450.Клиренс линезолида зависит от возраста и пола — самый быстрый у детей и, вероятно, на 20% ниже у женщин.

Применение в особых группах населения

Взрослым и детям старше 12 лет линезолид назначается каждые 12:00 перорально или внутривенно. Детям младшего возраста или младенцам препарат назначается каждые 8:00. Для пожилых людей, людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью или для пациентов с нарушением функции почек пока не всеановлено точного дозирования линезолида. Лица, которые находятся на гемодиализе, должны получать препарат после процедуры, так как диализ удаляет 30-40% дозы препарата из организма. Пока не существует точного дозирования для пациентов, находящихся на постоянной гемофильтрации, хотя для них может быть оправдано более частое введение препарата в некоторых случаях. Линезолид в США имеет класс C для беременных, то есть не было никаких достаточных исследований его безопасности при применении у беременных. Хотя исследования на животных показали умеренную токсичность для плода, преимущества использования препарата могут превышать риск. Линезолид также проникает в грудное молоко, хотя неизвестно клиническое значение этого факта.

Механизм действия

Оксазолидиноны являются ингибиторами синтеза белка — они останавливают рост и размножение бактерий, нарушая трансляцию белков в рибосомах. Хотя механизм действия линезолида полностью еще не ясен, антибиотик вероятно действует на первом этапе синтеза белков — инициации, в отличие от других ингибиторов синтеза белков, которые препятствуют элонгации. Препарат делает это путем предупреждения образования инициирующего комплекса, состоящего из 30S и 50S субъединиц рибосомы, тРНК и мРНК. Линезолид связывается с 23S частью 50S субъединицы (центр действия пептидилтрансферазы), рядом с областью связывания хлорамфеникола, линкомицина и других антибиотиков. Учитывая этот уникальный механизм действия, перекрестная резистентность между линезолидом и другими ингибиторами синтеза белка возникает очень редко или вообще отсутствует.

Нечувствительность к препарату

О случаях приобретенной устойчивости к линезолида сообщалось еще в 1999 году, когда отмечались два случая множественной устойчивости к антибиотикам у пациентов с тяжелой инфекцией Enterococcus faecium. В 2001 году был впервые обнаружен устойчивый к линезолида Staphylococcus aureus.З 2004 нечувствительность к линезолида мониторуеться в США в рамках общенациональной программы и остается с тех пор стабильной и достаточно низкой. Подобная международная программа действует с 2002 года. Общая устойчивость к линезолида составила 0,2% и не отмечалась среди стрептококков. Нечувствительность была обнаружена только в Бразилии, Китае, Ирландии и Италии только среди энтерококков и части штаммов коагулазанегативных и золотистых стафилококив.Власна устойчивость грамотрицательных бактерий связана со скоростью течения в помпах, которые активно «выкачивают» линезолид из клетки быстрее, чем он накапливается . У грамположительных бактерий чаще всего развивается устойчивость к препарату после точечной мутации, известной как G2576T, в результате которой гуанин замещается тимином в аллели 2 576 генов, кодирующих 23S рибосомальной РНК.Це наиболее распространенный механизм формирования нечувствительности к линезолида в стафилококков. Другие механизмы были обнаружены в пневмококков (в том числе мутации в РНК-метилтрансферазы, что метилюе G2445 с 23S г. СНК и мутации, вызывающие повышение экспрессии гена транспортера АВС), а также в эпидермального стафилококка.

Фармакоэкономика

Линезолид является дорогостоящим препаратом, курс лечения этим препаратом может стоить несколько тысяч долларов США, не считая другие расходы (например, пребывание в стационаре). Но следует учитывать тот факт, что внутривенное применение линезолида может заменяться пероральным приемом препарата без снижения эффективности антибиотика, в то же время лечения инъекционными антибиотиками в домашних условиях может быть нецелесообразным. Сокращение пребывания в стационаре снижает общую стоимость лечения, хотя линезолид может оказаться дороже, чем другие подобные антибиотики.

В некоторых странах с различными моделями системы здравоохранения были проведены исследования экономической эффективности линезолида по сравнению с гликопептидами (ванкомицин и тейкопланином). В большинстве стран линезолид проявил большую рентабельность в применении, чем другие антибиотики, с которыми проводилось сравнение, при применении при госпитальной пневмонии и инфекциях кожи, либо за счет более эффективного лечения и снижения смертности, либо за счет снижения общих затрат на лечение.

Изображения по теме

  • Линезолид