Никотиновый ацетилхолиновых рецепторов (nACh-receptor) — подвид ацетилхолиновых рецепторов, который обеспечивает передачу нервного импульса через синапсы и активируется никотином (кроме ацетилхолина). Этот рецептор входит в группу рецепторов-ионных каналов вместе с ГАМК А -, глицинового и серотониновым 5-HT 3 рецепторами.

Этот рецептор найден в химических синапсах как в центральной, так и в периферической нервной системе, в нервно-мышечных синапсах, а также в эпителиальных клетках многих видов животных.

Никотиновый ацетилхолиновых рецепторов было открыто в начале 20-го века как «рецепторную структуру никотина», примерно за 25-30 лет до того, как была исследована его роль в проведении нервных сигналов, генерируемых с помощью ацетилхолина. При попадании ацетилхолина (ACh) на молекулу данного рецептора открывается пропускающий для катионов ионный канал, и это приводит к деполяризации клеточной мембраны и генерации нервного импульса в нейроне или сокращение мышечного волокна (в случае нервно-мышечного синапса).

Структура

Высокая концентрация никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в электрических органах некоторых скатов, в частности Torpedo californica и Torpedo marmorata, вместе с выделением α-бунгаротоксина (αBGT — полипептида с яда змеи Bungarus multicinctus, который необратимо лигандом и специфическим антагонистом ацетилхолина для никотиновых рецепторов с нервно-" мышечных синапсов), позволила биохимически очистить и детально исследовать никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, а также идентифицировать сайт связывания ацетилхолина. Было показано, что данный рецептор является гетероолигомерним комплексом, который состоит из четырех различных белковых субъединиц, которые были названы в соответствии с их молекулярной массы (в килодальтон): α (40), β (50), γ (60), δ (65) . При естественной экспрессии в клетке сначала возникают димерные комплексы α-γ и α-δ, затем формируется триммер α-β-δ, и в конце концов, после объединения димера и тримера, в клеточную мембрану встраивается функциональный пентамер с стехиометрии α 2 βγδ.

Основной сайт связывания агониста (ацетилхолина) расположен на внешне клеточной поверхности каждой из α-субъединиц, рядом с сегментом М1, и окружен двумя соседними остатками цистеина (номера 192 и 193 в первичной структуре); для формирования функционального сайта связывания эти цистеиновые остатки должны быть объединены дисульфидных мостиком между входящего в их состав атомами серы. Также для связывания ацетилхолина важным (но не всегда критическим) фактором является наличие в данном сайте остатков тирозина и триптофана. Сайт связывания ацетилхолина сформирован тремя параллельными α-спиралями белковой молекулы, благодаря чему находится в углублении между ними. Для открытия ионного канала рецептора необходимо связывание ацетилхолина с обоими сайтами, расположенными на α-субъединиц. Отдельный внеклеточный домен на α-субъединицы, расположенный в районе остатка Lys-125 на расстоянии около 10 Å от сайта связывания ацетилхолина, распознается НЕ ацетилхолином, а эндогенной составом 5-гидрокситриптамина, а также особым классом агонистов — производных физостигмина. Регион вблизи остатка Lys-125 и соседние части рецепторной макромолекулы, включающих дисульфидных мостик (Cys128-Cys142), очень похожи во всех субъединиц никотиновых рецепторов. Учитывая то, что β-, γ- и δ-субъединицы лишены агонист-связывающего сайта, они называются «структурными» субъединицами.

Трансмембранно часть рецептора образует ионный канал, стенки которого сформированы сегментами М2 всех пяти субъединиц. Было доказано, что относительно небольшие пертрубации, а именно поворот на 4 ° двух агонист-связывающих субъединиц, приводят к значительному смещению сегментов М2 и открытие поры ионного канала, является условием возникновения катионного тока через рецептор.

Физиология и фармакология

Электрофизиологическая характеристика никотиновых рецепторов мускульной ткани впервые была дана благодаря внутриклеточном отводу электрических потенциалов; кроме того, никотиновый рецептор был одним из первых, на которых удалось записать электрические токи, проходящие через единичный рецепторный канал. Используя последний подход удалось показать, что ионный канал данного рецепору существует в дискретных открытом и закрытом состояниях. В открытом состоянии рецептор может пропускать ионы Na + и К + и, в меньшей степени, двухвалентного катионы; проводимость ионного канала при этом является постоянной величиной. Тем не менее, время существования канала в открытом состоянии является характеристикой, зависит от напряжения приложенного к рецептору потенциала, при этом рецептор стабилизируется в открытом состоянии при переходе от малых значений напряжения (деполяризация мембраны) до больших (гиперполяризация). Аренда аппликация ацетилхолина и других агонистов рецептора ведет к снижению его чувствительности к рецепторной молекулы и увеличение времени пребывания ионного канала в закрытом состоянии — то есть в никотинового рецептора наблюдается явление десенсетизации.

Классической характеристикой никотиновых рецепторов в нервных ганглиях и в головном мозге есть холинергические ответы на электрическое раздражение, которые блокируются дигидро-β-еритроидином; кроме того, для этих рецепторов характерно высокоафинными связывания с тритий-меченым никотином. αBGT-чувствительные рецепторы в нейронах гиппокампа характеризуются низкой чувствительностью к ацетилхолина, в отличие от αBGT-нечувствительных рецепторов. Селективным и обратимым конкурентным антагонистом αBGT чувствительных рецепторов является метилликаконитин, а некоторые производные анабезиину наносят селективный активационный влияние на эту группу рецепторов. Проводимость ионного канала αBGT чувствительных рецепторов довольно высокой (73pS) также им присуща относительно высокая проводимость ионов кальция по сравнению с ионами цезия (PCa / PCs 6.1 на фоне гиперполяризующий содержащего потенциала). Этот рецептор обнаруживает необычные вольт-зависимые свойства: обще-клеточный ток, записанный в физиологическом состоянии, при наложении деполяризации величин электрического потенциала вказуюе на достоверное уменьшение прохождения ионов через ионные каналы; при этом это явление регулируется концентрацией в растворе ионов Mg 2+. Для сравнения, никотиновые рецепторы на мышечных клетках не проявляют никакого изменения ионного тока при изменении значений мембранного электрического потенциала, а N-метил-D-аспартатных рецептор, которому также присуща высокая относительная проницаемость для ионов Са 2+ (PCa / PCs 10.1) , обнаруживает обратную картину изменения ионных токов в ответ на изменение электрического потенциала и наличие ионов магния: при повышении электрического потенциала в гиперполяризующий величин и повышении концентрации ионов Mg 2+ ионный ток через данный рецептор блокируется.

Другое важное свойство αBGT чувствительных нейрональных никотиновых рецепторов — это их реакция на стимуляцию. Экспозиция высоких концентраций ацетилхолина приводит к очень быстрой десенсетизации ответы отдельного канала и быстрого падения электрической ответы всей клетки. Повторяющихся экспозиция коротких импульсов ацетилхолина также приводит к уменьшению максимальной амплитуды рецепторного ответа. При этом энергетическая подпитка клетки високоенергомисткимы молекулами (АТФ, фосфокреатин, креатин-фосфокиназы) или промежуточными продуктами их метаболизма способно предотвратить такое уменьшению. Судя по всьго, уменьшение общей амплитуды клеточного ответа отражает прогрессирующий процесс перехода все новых порций рецепторов к некоторому стабильного десенсетизованого состояния, который может быть изменен на нормально функционирующий только с затратами энергии. Почти все аспекты функционирования αBGT чувствительных никотиновых рецепторов, включая эффективность агонистов, кооперативные эффекты, а также фракционирование по активности и десенсетизация, регулируются внеклеточного концентрацией Са 2+. Такая регуляция может быть особенно важным в случаях, когда рецепторы расположены на дендритах.

αBGT-нечувствительны нейрональные никотиновые рецепторы обладают высоким сродством к ацетилхолина, епибатидину и никотина — черта, которая определяет их селективную активацию с помощью экзогенных агонистов, что, в свою очередь, является причиной многих физиологических и поведенческих эффектов, обусловленных этим типом рецепторов. Учитывая то, что большинство (~ 90%) αBGT-нечувствительных рецепторов в мозгу имеют строение α4β2, этот тип рецепторов достаточно ярко проявляет много эффектов, которые вызываются низкими концентрациями агониста. С другой стороны, радиоактивно меченый агонист связывается со многими высокоафинными сайтами в нервной ткани, доводя существования других αBGT-нечувствительных рецепторов. Большое количество данных свидетельствует о том, что αBGT-нечувствительны рецепторы расположены дискретно на нескольких отдельных типах пресинаптических терминалов в специфических участках мозга, где они облегчают выделение части нейромедиаторов. По сравнению с αBGT-чувствительным сенсором, αBGT-нечувствителен рецептор имеет низкую проницаемость для Са 2+, а его активация потенцируются при высоких концентрациях Са 2+. Более того, αBGT-нечувствительны никотиновые тока делятся на чувствительные и нечувствительные к наличию в среде ионов Mg 2+.

В дополнение к селективной активации рецепторов ацетилхолин-образными агонистами, все подтипы никотиновых рецепторов активируются производными физостигмина; тем не менее, такая активация присущая только низкочастотным токам единичных рецепторов, которые не могут быть подавлены антагонистами ацетилхолина, а на общеклеточными уровне не обнаруживается. Последние исследования показывают, что активность никотиновых рецепторов, полученная с помощью ацетилхолина или других агонистов, может быть положительно модулированной производными физостигмина, которые связываются со своим специфическим сайтом на рецепторной молекуле. Достаточно возможной считается наличие эндогенного лиганда данного сайта, и наиболее вероятным кандидатом на эту роль считают 5-гирокситриптамин.

Нейроанатомия и патология

Роль периферийных никотиновых рецепторов освещается при аутоиммунных заболеваниях, при которых поражаются отдельные формы рецепторов. У пациентов, страдающих миостению, антитела к мышечным никотиновых рецепторов предотвращают нормальном моторном функционированию мышц, приводя к общему ослаблению (что первично симптомом данного заболевания).

Пузырчатка является дерматологическим поражением, которое характеризуется возникновением заполненных жидкостью волдырей, возникающих благодаря нарушению клеточной адгезии. Никотиновые рецепторы, обладающие композиция α3β2 играют важную роль в процессе клеточной адгезии в кератиноцитах, и антитела к этим рецепторам провоцируют возникновение пузырчатки.

В ЦНС дисфункция никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в гиппокампе и коре больших полушарий приводит к возникновению болезни Альцгеймера.

Токсикология

Токсины, которые подавляют функционирование никотиновых рецепторов, найдены во многих представителей растительного и животного мира. Такой мощный лиганд, как анатоксин, который синтезируется пресноводными сине-зелеными водорослями, приводит к быстрой гибели водных организмов при цветении воды (то есть вспышки размножения этих водорослей). Некоторые растительные токсины, такие как кураре и физостигмин, поражающих никотиновые рецепторы, используются человеком уже несколько тысячелетий. Метил-ликасонитин товары шпорник (или дельфиниум — Delphinium elatum), является обратным конкурентным антагонистом с высоким сродством к αBGT чувствительных нейрональных никотиновых рецепторов. Известно также, что никотин сам по себе является веществом, которое отвечает за возникновение табачной зависимости. Данные о влиянии на функции αBGT чувствительных рецепторов ионов Pb 2+ могут, как минимум частично, объяснять негативное влияние этого металла на память и высшей нервной деятельности мозга.

В открытом состоянии никотиновые рецепторы мышечного типа блокируются большим количеством специфических лигандов — блокаторов ионного канала. К ним относятся местные анестетики (бупивакаин, кокаин, пиперокаин, лидокаин), антимускаринови соединения (атропин, скополамин), антагонисты с наркотическим эффектом (налтрексон), специфические токсины (гистрионикотоксин), антивирусные вещества и антибиотики (амантадин, квинакрин), стимуляторы (никотин ), психотропные вещества (кокаин, ССР), и фосфор-содержащие органические соединения (диизопропилфлюорофосфат, зарин, VX). Несмотря на различную химическую природу, эти агенты-блокаторы представляют собой в большинстве случаев молекулы, положительно заряженные на большей части поверхности. Учитывая то, что сайт, связывание с которым обеспечивает блокирование ионного канала, является чувствительным к заряду клеточной мембраны, действие блокаторов этого канала также електрозалежною; при гиперполяризацийних значениях заряда мембраны блокировки происходит активно.

Разновидности никотиновых рецепторов

Разновидности никотиновых рецепторов и их фармакологические свойства

Анатомическая локализация Субодиничний состав ACh-чувствительность (ЕС 50) и кинетические характеристики Агонисты Антагонисты
Электрические органы рыб α1 2 β1γδ 0.3μM Карбамоилхолин (+) — тубокукарин
Мышечная система рыб α1 2 β1εδ Анатоксин α-бунгаротоксин
ЦНС α7 120μM, быстрая десенситизация Производные анабазеину α-бунгаротоксин, метилликоконитин
Автономные ганглии ЦНС α4β2 0.3μM, медленная десенсетизация Епибатидин, никотин, n-етилкарбамоилхолин дигидро-β-еритроидин, κ-бунгаротоксин
ЦНС α3β4 0.1μM, медленная десенсетизация Ацетилхолин Мекамиламин
Кератиноциты α3β2 0.1μM Ацетилхолин, анатоксин, никотин Мекамиламин, κ-бунгаротоксин

Изображения по теме

  • Никотиновый ацетилхолиновых рецепторов
  • Никотиновый ацетилхолиновых рецепторов
  • Никотиновый ацетилхолиновых рецепторов