Такролимус (торговое название Prograf, Advagraf, Protopic) это иммуносупрессивным препарат, который используется, главным образом, после трансплантации аллогенных органов, чтобы снизить активность иммунной системы пациента и снизить риск отторжения органов. Он также используется в актуальных препаратов при лечении атопического дерматита (экземы), тяжелой огнеупорной увеит после трансплантации костного мозга, обострений минимальной заболевания изменения, Th2-опосредованных заболеваний, таких как болезнь Кимуры, и состояние кожи витилиго.

Это 23-членный макролид лактон обнаружен в 1984 с ферментационного бульона японского образца почвы, содержащий бактерии Streptomyces tsukubaensis.

История

Таколимус был обнаружен в 1987 г. он был одним из первых макролидных иммунодепрессантов, выявленных перед открытием рапамицина (сиролимус) на Рапа-Нуи (Остров Пасхи) в 1975 году Он проводится по типу почвенной бактерии, Streptomyces tsukubaensis. Название такролимус происходит от «Цукуба макролидов иммуносупрессанта».

Такролимус был впервые одобрен по контролю за продуктами и лекарствами в 1994 году для использования в трансплантации печени затем было расширена, чтобы включить почку, сердце, тонкой кишки, поджелудочной железы, легких, трахеи, кожа, роговица, костный мозг, и трансплантации конечностей.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций зависимого ингибирования Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов. Такролимус представляет собой высокоактивный иммуносупрессивным препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта. Концентрации (Сmах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется длительный период, достигая относительно равного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведены ниже: Популяция Дозировка (мг / кг / сут) Сmaх (нг / мл) Тmaх (час) Биодоступность (%) Трансплантат печени взрослого человека (равновесная концентрация) 0,30 74,1 3,0 21,8 (± 6,3) Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация) 0,30 37,0 (± 26,5) 2,1 (± 1,3) 25 (± 20) Трансплантат почки взрослого человека (равновесная концентрация) 0,30 44,3 (± 21,9) 1,5 20,1 (± 11,0) После перорального применения (0,30 мг / кг / сут) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней. У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при пероральном применении препарата после еды с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Сmах (50%) и увеличение Tmaх (17,3%) в неразведенной крови. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса. Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, из-за чего мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата. Распределение В системном кровотоке Такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь / плазменная концентрация составляет около 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1 300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем 47,6 л. Такролимус — препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л / час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составили 4,1 л / ч и 6,7 л / ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Период полувыведения такролимуса является продолжительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет приблизительно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки. Метаболизм При использовании in vitro моделей выявлены восемь метаболитов, среди которых только один метаболит имеет существенное иммуносупрессивную активность. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р4503А 4 изоэнзимом (CYP3A4). Выведение После приема внутрь такролимуса, меченого 14С изотопом, большинство радиоактивно меченого препарата выводилось с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что Такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Изображения по теме

  • Такролимус