Toll-подобные рецепторы (англ. Toll-liked receptors рецепторов, TLR, от нем. Toll — замечательный) — класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным доменом, которые играют одну из ключевых ролей в врожденном иммунитете: они распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют против них клеточную ветвь иммунитета.

Известно 13 Toll-подобных рецепторов млекопитающих, обозначаемые аббревиатурами от TLR1 к TLR13. Они связывают различные лиганды и представлены в организме на разных типах клеток. У человека существует 10 Toll-подобных рецепторов (от TLR1 к TLR10), у мыши — 12 (от TLR1 к TLR9, а также TLR11-13). Ген TLR11 у человека содержит несколько лишних стоп-кодонов, поэтому белок не синтезируется. Предполагается, что этот ген у человека репрессирован избежание потенциальной аутоиммунной реакции на человеческий белок профилин, который имеет высокую степень гомологии с бактериальным профилином.

История открытия

Осознание важной роли врожденного иммунитета пришло вместе с идентификацией паттерн-распознающих рецепторов (ПРР, PRR, pattern recognition receptors), известных в современной научной литературе как Toll-подобные рецепторы (TLR). Они относятся к группе сигнальных паттерн-распознающих рецепторов и рассматриваются исследователями как ключевые рецепторы врожденного иммунитета. TLRs обеспечивают молекулярную идентификацию патогена с последующим включением важных компонентов наследственного иммунитета и играют решающую роль в раннем защите организма от чужеродных структур. Функционируя на наружной мембране моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и тучных клеток, TLRs имеют характерное свойство распознавать молекулярные структуры микроорганизмов, которые получили название PAMP (pathogen-associated molecular patterns, паттерны ассоциированные с патогеном). В 1989 году Карл Дженвей сформулировал «гипотезу распознавания образов». Согласно теории все патогенные микроорганизмы, несмотря на особенности строения, имеют эволюционно консервативные молекулярные структуры, ассоциированные с патогеном и отсутствуют у многоклеточных организмов. Эта гипотеза подтвердилась после открытия Toll-рецепторов у плодовой мухи дрозофилы (Drosofila melanogaster). В 1985 году исследуя различные мутации у плодовой мушки знаменитый немецкий биолог Кристиана Нюсляйн-Фольхард обнаружила личинок-мутантов с недоразвитой вентральной частью тела. Ее немедленная реплика была «Das war ja toll !!» («Вот это класс!). Этот крик« тол »как раз и послужил названием рецептора. После детального изучения этого рецептора было обнаружено, что у мух мутации белка Toll приводили к снижению продукции противогрибкового фактора дорзомицину и, как следствие, повышение склонности к грибковой инфекции. Это подтвердило важность ПРР в функционировании врожденного иммунитета. В 1997 году в лаборатории К. Дженвея на моноцитах человека впервые обнаружили рецептор, гомологический Toll-рецептора дрозофилы, поэтому он и получил название Toll- подобный рецептор. Методом позиционного клонирования гена, ответственного за распознавание липополисахарида, была подтверждена роль TLR в иммунной защите организма. В дальнейшем ему был присвоен номер 4 (TLR4). Фактически к началу XXI в. собрана огромная база данных, которая подтверждает: реакция врожденного иммунитета на воздействие патогенных микроорганизмов — это специфическая реакция, которая осуществляется через паттерн-опознавательные рецепторы в клетках организма.

Функционирование

В неактивном состоянии Toll-подобные рецепторы представлены в мембране мономерами. При активации они димеризуються, что приводит к дальнейшей передачи сигнала внутрь клетки. Большинство рецепторов образуют гомодимер, в то время как, TLR2, в зависимости от лиганда, формирует гетеродимера с TLR1 или TLR6. Активация Toll-подобных рецепторов происходит при связывании с лигандом, которым могут быть определенные бактериальные, вирусные или грибковые структуры. Функционирование некоторых Toll-подобных рецепторов может зависеть также от ко-рецепторов. Например, для распознаваемых бактериального липополисахарида TLR4 рецептор требует наличия MD-2, CD14 и липополисахарид-связывающего белка.

Активированный рецептор способен связывать несколько внутриклеточных адапторных белков, обеспечивающих дальнейшую передачу сигнала. Эти белки имеют TIR-домен (от англ. Toll-interleukin-1 receptor) — сайт специфического связывания с активированным Toll-подобным рецептором. Всего существует 5 адапторных белков с TIR-доменом: MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM и SARM. Различные рецепторы имеют свой набор этих адапторных белков, необходимых для передачи сигнала. Все 5 белков может связывать только рецептор TLR4. Далее адапторных белки связываются со специфическими киназами, которые через каскад реакций индуцируют транскрипцию определенных генов. В общем, Toll-подобные рецепторы являются одними из самых сильных генных модуляторов.

Типы

Рецептор Лиганд (ы) Локализация лиганда Адапторных белки Локализация рецептора Тип клеток
TLR1 Многочисленные триацил-липопептиды Бактерии MyD88 / TIRAP Клеточная поверхность
  • Моноциты / макрофаги
  • Подтип дендритных клеток
  • B-лимфоциты
TLR2 Многочисленные гликолипиды Бактерии MyD88 / TIRAP Клеточная поверхность
  • Моноциты / макрофаги
  • Миелоидные дендритные клетки
  • Тучные клетки
Липопротеины Бактерии
Липопептиды Бактерии
Липотейхоева кислота Бактерии
Пептидогликан Грамположительные бактерии
HSP70 Клетки хозяина
Зимозан Грибы
Другое
TLR3 Двухцепная РНК, поле I: C Вирусы TRIF Внутриклеточный
  • Дендритные клетки
  • B-лимфоциты
TLR4 Липополисахарид Грамположительные бактерии MyD88 / TIRAP / TRIF / TRAM Клеточная поверхность
  • Моноциты / макрофаги
  • Миелоидные дендритные клетки
  • Тучные клетки
  • Эпителий кишечника
Некоторые белки теплового шока Бактерии и клетки хозяина
Фибриноген Клетки хозяина
Гепарансульфатни фрагменты Клетки хозяина
Гиалуроновая кислота фрагменты Клетки хозяина
Другое
TLR5 Флагелин Бактерии MyD88 Клеточная поверхность
  • Моноциты / макрофаги
  • Подтип дендритных клеток
  • Эпителий кишечника
TLR6 Многочисленные диациллипопептиды Микоплазма MyD88 / MAL Клеточная поверхность
  • Моноцит / макрофаги
  • Тучные клетки
  • B-лимфоциты
TLR7 Имидазохинолин Небольшие синтетические компоненты MyD88 Внутриклеточный
  • Моноциты / макрофаги
  • Плазмацитоидни дендритные клетки
  • B-лимфоциты
Локсорибин (аналог гуанозина)
Бропиримин
Одноцепная РНК
TLR8 Небольшие синтетические компоненты; одноцепная РНК MyD88 Внутриклеточный
  • Моноциты / макрофаги
  • Подтип дендритных клеток
  • Тучные клетки
TLR9 Неметиловани участки CpG ДНК Бактерии MyD88 Внутриклеточный
  • Моноциты / макрофаги
  • Плазмацитоидни дендритные клетки
  • B-лимфоциты
TLR10 Неизвестно Неизвестно MyD88 Клеточная поверхность
  • Моноциты / макрофаги
  • B-лимфоциты
TLR11 Профилин Уропатогенных бактерий MyD88 Клеточная поверхность
  • Моноциты / макрофаги
  • Клетки печени
  • Почки
  • Эпителий мочевого пузыря
TLR12 Неизвестно Неизвестно Неизвестно
TLR13 Неизвестно Неизвестно Неизвестно