Препарат (лекарство): Авастин на сайте Фармацевтическая Web-энциклопедия

  • Наименование препарата: Авастин, концентрат для инфузий, 100мг,4мл флакон
  • Международное непатентованное название: Bevacizumab (бевацизумаб)
  • Производитель: Hoffmann-La Roche, Genentech Inc., США
  • Краткое описание: Противоопухолевые ср-ва
  • Средняя цена на препарат: 26 рублей

Показания

В качестве терапии первой линии метастатического колоректального рака (в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина).

Фармакокинетика

При в/в введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 и до 10 мг/кг/массы тела в течение 90 мин его фармакокинетика была линейной.

Распределение При введении бевацизумаба 1 раз в неделю, каждые 2 недели или каждые 3 недели в дозах от 1 до 10 мг/кг его Vd составляет 2.66 л для женщин и 3.25 л — для мужчин. Метаболизм После однократного в/в введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной молекулы IgG.

Выведение Клиренс бевацизумаба составил 0.207 л/сут для женщин и 0.262 л/сут — для мужчин. Vd и клиренс соответствуют начальному T1/2, составляющему 1.4 дня, и конечному T1/2, составляющему 20 для женщин и 19 дней для мужчин. Этот T1/2 соответствует конечному T1/2 человеческого эндогенного IgG, который составляет 18-23 дня. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 26%, чем у женщин. У пациентов с низкими значениями альбуминов (≤ 29 г/дл) и высокими уровнями ЩФ (≥484 ЕД/л) (оба маркера являются показателями тяжести заболевания) величина клиренса бевацизумаба приблизительно на 20% выше, чем у пациентов со средними лабораторными показателями.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста. Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат, представляет собой рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные антитела, которые избирательно связываются с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и нейтрализуют его. Авастин ингибирует связывание VEGF с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу около 149 000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы. Авастин в комбинации с иринотеканом, 5-фторурацилом и лейковорином (IFL) в качестве терапии первой линии у больных с метастатическим колоректальным раком статистически значимо увеличивает общий период выживания с 15.6 до 20.3 мес (р=0.00004) во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, общего состояния, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастатического заболевания. Добавление Авастина к химиотерапии IFL увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания с 6.2 до 10.6 мес (р0.00001), общую частоту ответа на лечение с 34.8% до 44.8% (р=0.0036) и медиану продолжительности ответа на лечение с 7.1 до 10.4 мес.

Более низкий риск смертности отмечен в группе, получавшей Авастин в комбинации с IFL, по сравнению с группой, получавшей только химиотерапию IFL. При назначении Авастина (5 мг/кг массы тела каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом и лейковорином в качестве терапии первой линии у больных с метастатическим колоректальным раком и наличием противопоказаний для терапии иринотеканом (возраст старше 65 лет, предшествующая лучевая терапия брюшной полости и таза) или с меньшей вероятностью получения преимущества от терапии иринотеканом (PS≥1, исходный уровень альбумина 3.5 г/дл) отмечены более высокий объективный ответ на лечение — 40% по сравнению с 15.2-16.7% без Авастина, значимое увеличение периода выживания без прогрессирования (с 5.2 до 9.2 мес) и тенденция к увеличению периода выживания (с 13.6 до 17.7 мес) по сравнению с назначением только химиотерапии 5-фторурацилом и лейковорином.

Режим дозирования

Авастин вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно нельзя! Рекомендуется назначать по 5 мг/кг массы тела, 1 раз каждые 14 дней в виде в/в инфузии, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Авастином следует прекратить. Необходимое количество Авастина разводят до общего объема 100 мл стерильным, апирогенным 0.9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики.

Начальную дозу препарата вводят в/в в течение 90 мин после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 мин. Если инфузия в течение 60 мин хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба из-за нежелательных явлений. В случае необходимости лечение препаратом Авастин следует полностью или временно прекратить. Инструкции по применению, обращению и уничтожению препарата: Перед применением раствор необходимо осматривать на наличие механических включений и изменения цвета.

Авастин не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.

Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора (в 0.9% растворе натрия хлорида) сохраняются в течение 48 ч при температуре от 2° до 30°С. Неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, уничтожают, т.к. он не содержит консервантов.

Побочное действие

Наиболее серьезные побочные действия: перфорация ЖКТ, кровоизлияние, артериальная тромбоэмболия. У пациентов, получавших только Авастин или комбинированное лечение с химиотерапией, наиболее часто наблюдаются: астения, диарея, тошнота и боли различной локализации.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2.8% пациентов, получавших только химиотерапию IFL, и у 2.6% пациентов, получавших Авастин в комбинации с IFL. Нежелательные явления, которые привели к отмене лечения были зарегистрированы у 7.1% пациентов, получавших химиотерапию IFL, и у 8.7% пациентов, получавших комбинированную терапию Авастином и IFL.

Клинически значимая токсичность в соответствии с критериями Национального института рака 3 или 4 степени наблюдалась у 74% пациентов, получавших химиотерапию IFL, и у 85% пациентов, получавших Авастин в комбинации с IFL.

Обычными нежелательными явлениями любой степени тяжести, которые возможно были связаны с приемом Авастина, были анорексия, запор, носовое кровотечение, артериальная гипертензия и боли различной локализации.

Ниже перечислены побочные реакции различной степени тяжести, встречающиеся у пациентов, получавших Авастин в комбинации с IFL или 5-фторурацилом и лейковорином.

  • Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии), тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность.
  • Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия.
  • Со стороны пищеварительной системы: извращение вкуса, анорексия, боль в животе, диарея, запор, ректальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, перфорация ЖКТ.
  • Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, одышка, ринит.
  • Дерматологические реакции: сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи.
  • Со стороны ЦНС: обморок, ишемия головного мозга.
  • Со стороны органа зрения: нарушения зрения.
  • Со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 и 4 степени, наблюдавшиеся у пациентов, получавших Авастин с или без химиотерапии (протеинурия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия, увеличение уровня ЩФ).
  • Местные реакции: боль в месте введения препарата.
  • Прочие: астения, абсцесс, сепсис, повышение температуры тела, вагинальные кровотечения.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;
  • метастатическое поражение ЦНС;
  • почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены);
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипертензии, артериальной тромбоэмболии в анамнезе, пациентам в возрасте старше 65 лет, при заживлении ран, кровотечениях, перфорации ЖКТ. Применение при нарушениях функции печени: Препарат противопоказан при печеночной недостаточности (эффективность и безопасность применения не установлены). Применение при нарушениях функции почек: Препарат противопоказан при почечной недостаточности (эффективность и безопасность применения не установлены).

Беременность и лактация

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Авастином и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется в течение 6 мес после окончания терапии Авастином.

Лекарственное взаимодействие

У пациентов, получавших Авастин в комбинации с IFL, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, по сравнению с пациентами, получавшими только IFL. Связь увеличения уровня SN38 с приемом Авастина не установлена. Также отмечено небольшое увеличение частоты таких нежелательных явлений как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии Авастином и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана согласно инструкции по его применению.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. Однако существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику 5-фторурацила, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина. При сочетанном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и Авастина увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Особые указания

Лечение Авастином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. У пациентов с метастатическим колоректальным раком при лечении Авастином в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшинным воспалением (в т.ч. и фатальные). Несмотря на то, что причинная связь внутрибрюшинного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, некроза опухоли, дивертикула или колита, с приемом Авастина не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с симптомами внутрибрюшинного воспаления. При развитии перфорации лечение Авастином следует прекратить.

Авастин может нарушать заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, Авастин необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием Авастина так же необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

У пациентов, получавших Авастин, наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии Авастина во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении Авастина таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию Авастином до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием Авастина необходимо прекратить.

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, что протеинурия 1 степени зависит от дозы Авастина. До начала и во время терапии Авастином рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. При развитии протеинурии 4 степени (нефротический синдром) Авастин необходимо отменить.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 или 4 степени тяжести Авастин следует отменить. У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением Авастина следует соблюдать осторожность.

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших Авастин, зарегистрировано 6 случаев серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В 5 случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (гепатома с метастатическим поражением ЦНС, саркома бедра с некрозом).

Терапия антракциклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении Авастина.

При назначении бевацизумаба больным старше 65 лет или пациентам с эпизодами артериальной тромбоэмболии в анамнезе существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда) и лейкопении. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию Авастином необходимо прекратить. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, нарушения заживления ран, артериальную гипертензию, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением Авастина, у пожилых пациентов не отмечено.

Передозировка

При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений.

Лечение: специфического антидота нет. Проводят симптоматичекую терапию.