Циклофосфан

  • Наименование препарата: Циклофосфан, порошок для инъекций 200мг
  • Международное непатентованное название: Циклофосфамид (cyclophosphamide)
  • Производитель: Лэнс-Фарма ООО,Верофарм ЗАО, Россия
  • Краткое описание: Противоопухолевые ср-ва
  • Средняя цена на препарат: 96.3 рублей

Показания

В терапии опухолевых заболеваний: Острый лимфобластный, миелобластный и монобластный лейкоз; хронический лимфолейкоз и миелолейкоз; лимфогранулематоз; неходжкинские лимфомы; лимфосаркома; грибовидный микоз; эритремия; миеломная болезнь (множественная миелома); рак молочной железы; рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный); рак яичников; рак тела матки; рак фаллопиевых труб; хорионкарцинома матки; рак влагалища; злокачественная феохромоцитома; семинома и прочие герминогенные опухоли яичка; ретикулосаркома; ангиосаркома; саркома мягких тканей; саркома Юинга; остеогенные саркомы; саркома Капоши; меланома; рак носоглотки, миндалин; рак щитовидной железы; нейробластома; ретинобластома; медуллобластома; рак почечной лоханки и мочеточников; рак мочевого пузыря; рак предстательной железы; опухоль Вильямса.

В терапии неопухолевых заболеваний: Иммунодепрессивное средство, подавляющее полиферацию, участвующих в иммунном ответе лимфоцитарных клонов (В-лимфоциты); диффузный пролиферативный гломерулонефрит; ревматоидный артрит; псориатический артрит; системная красная волчанка; неспецифический аортоартериит;дерматомиозит; рассеянный склероз; гранулематоз Вегенера; системные некротические васкулиты; аутоиммунная гемолитическая анемия; подавление реакции отторжения трансплантата.

Режим дозирования

Циклофосфамид вводят внутривенно (струйно или в виде инфузии), внутримышечно, внутриплеврально и внутрибрюшинно. Дозировка Циклофосфамида подбирается индивидуально с учетом общего состояния больного и картины крови. Дозу в 100 мг растворяют в 5 мл физиологического раствора или 5% глюкозы. Как правило, Циклофосфамид вводится в виде внутривенной инфузии. Для оказания экстренной помощи больным с «синдромом сдавления верхней полой вены» или при сдавлении жизненно важных органов опухолью чувствительной к препарату целесообразно применение высоких разовых доз.

Для длительной терапии рекомендуется использовать Циклофосфамид в таблетках.

  • по 200 мг (2-3 мг/кг; 100-150 мг/м2) ежедневно или 400 мг (6-8 мг/кг; 200-350 мг/м2) через день (внутрь, внутривенно или внутримышечно);
  • по 1000 мг (15 мг/кг; 600-700 мг/м2) 1 раз в 5 дней внутривенно;
  • по 2-3 г (30-45 мг/кг; 1-1,5 г/м2) 1 раз в 2-4 недели внутривенно.

Циклофосфамид рекомендуется вводить утром и сразу же после введения принимать большое количество жидкости. Курсовая доза Циклофосфамида при всех режимах лечения составляет 6-14 г. Возможны и другие дозы и режимы введения Циклофосфамида. Циклофосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения. При применении в комбинации с другими противоопухолевыми средствами возможно уменьшение дозы Циклофосфамида и других препаратов.

При скоплениях жидкости в результате ракового процесса в брюшной и плевральной полостях (для лечения метастатических асцитов и плевритов) в дополнение к внутривенным инъекциям вводят в полости по 400-1000 мг Циклофосфамида (при каждой пункции). Количество Циклофосфамида, вводимого внутривенно при этом уменьшают. После окончания основного курса лечения Циклофосфамидом может применяться поддерживающая терапия: 2 раза в неделю вводят внутривенно (или внутримышечно) по 100-200 мг Циклофосфамида. В качестве иммунодепрессивного средства Циклофосфамид применяют обычно из расчета 1-1,5 мг/кг (50-100 мг в сутки), а при хорошей переносимости — до 3-4 мг/кг.

Фармакокинетика

Биодоступность после приема внутрь составляет более 75%, что объясняется хорошей всасываемостью препарата. После внутривенного введения максимальная концентрация достигается в плазме через 2-3 часа. Мало связывается с белками (12–14%), но для некоторых активных производных связывание составляет 60% и более. Циклофосфамид биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов. Проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Время полувыведения неизмененного Циклофосфамида от 3 до 12 часов. Выделяется с мочой и желчью в виде метаболитов и в неизмененном виде (5–25%). Циклофосфамид удаляется при проведении диализа. На фоне почечной недостаточности усиление выраженности токсических эффектов Циклофосфамида не наблюдалось.

Фармакологическое действие

Цитостатическое алкилирующее средство; обладает широким противоопухолевым спектром. Циклофосфамид обладает избирательной противоопухолевой активностью и эффективен при лечении большинства злокачественных опухолей. Нарушает синтез ДНК, митотическое деление опухолевых клеток, вызывая их гибель. Цитотоксическая активность связана с алкилированием нуклеофильных центров в поздней S- и ранней G2-фазе и образованием поперечных сшивок между нитями ДНК. Циклофосфамид активируется в печени, проходя несколько этапов.

Под действием микросомальных ферментов печени образуется метаболит гидроксициклофосфамид. Далее под действием фосфотаз печени, плазмы и клеток опухоли идет дальнейшее превращение в активное вещество — фосфамидиприт. Образовавшиеся метаболиты действуют на рост быстро пролиферирующих, прежде всего опухолевых, клеток. Оказывает также иммунодепрессивное действие. Подобно другим цитостатикам Подавляет пролиферацию лимфоцитарных клонов, участвующих в иммунном ответе. Действует преимущественно на В-лимфоциты.

Побочное действие

Общая и местная переносимость Циклофосфамида хорошая. Побочные эффекты наблюдаются прежде всего при применении больших доз Циклофосфамида.

  • Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота (рекомендуется применение современных противорвотных средств, а также введение пиридоксина внутримышечно по 0,05 г), анорексия, стоматит, диарея, боль в желудке, желудочно-кишечные кровотечения, гепатит.
  • Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, ухудшение зрения, астения, головная боль, спутанность сознания.
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): лейкопения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения, кровотечения и кровоизлияния; кардиотоксичность, сердечная недостаточность.
  • Со стороны респираторной системы: одышка, пневмонит.
  • Со стороны мочеполовой системы: урологические нарушения: дизурические явления, цистит, гематургия, гиперурикемия, нефропатия; нарушение функции половых желез: аменорея, аспермия (у некоторых больных бесплодие может быть необратимым).
  • Со стороны кожных покровов: частичная или полная алопеция — выпадение волос (через 18-20 дней после начала применения; волосы отрастают после прекращения приема Циклофосфамида), гиперпигментация, сыпь, крапивница, зуд кожи.
  • Прочие: анафилактоидные реакции, болевой синдром (боль в спине, костях, суставах), лихорадочный синдром, озноб, снижение иммунитета, развитие инфекций, гипергликемия, повышение активности трансаминаз.

При длительном применении Циклофосфамида (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей: миело- и лимфопролиферативные заболевания, рак мочевого пузыря, почечной лоханки. Циклофосфамид проявляет канцерогенные свойства при введении экспериментальным животным. Местного раздражающего влияния Циклофосфамид не оказывает, однако при внутриплевральном введении препарата может повыситься температура тела (на 2-3-й день), появиться кашель и боль в грудной клетке.

Противопоказания

Гиперчувствительность к циклофосфамиду; выраженная кахексия; выраженная анемия; лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5·10^9/л); тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120·10^9/л); тяжелые заболевания сердца; тяжелые заболевания печени; тяжелые заболевания почек; терминальные стадии онкологических заболеваний; первая треть беременности, кормление грудью.

Оценка соотношения риск-польза необходима при необходимости назначения Циклофосфамида в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий герпес, системные инфекции, мочекаменная болезнь, подагра, гиперурикемия, цистит, болезни печени, снижение костно-мозгового кроветворения, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой и детский возраст.

Беременность и лактация

Во второй половине беременности применение Циклофосфамида возможно только по жизненным показаниям. Использование циклофосфамида во время беременности у животных (мыши, крысы, кролики, обезьяны) в дозах, соответственно составляющих 0,02; 0,08; 0,5 и 0,07 дозы, рекомендуемой для человека, выявило наличие тератогенных свойств. Применение во время беременности у женщин приводило как к рождению здоровых детей, так и детей с пороками развития (отсутствие пальцев рук и/или ног, пороки развития сердца, грыжи), а также к уменьшению массы тела новорожденных.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, синдромом дилатационной кардиомиопатии, полиорганной недостаточности, геморрагический цистит.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия, в т.ч. назначение противорвотных средств; при необходимости — переливание компонентов крови; введение стимуляторов кроветворения, антибиотиков широкого спектра действия, витаминотерапия (пиридоксин в/м 0,05 г).

Лекарственное взаимодействие

Эффект Циклофосфамида усиливают хлорпромазин, трициклические антидепрессанты, барбитураты, теофиллин, гормоны щитовидной железы, индукторы микросомальных ферментов печени (повышают образование алкилирующих метаболитов), ослабляют (в т.ч. токсическое действие) — глюкокортикоиды и хлорамфеникол. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия, аллопуринол могут потенцировать угнетение функции костного мозга.

Циклофосфамид ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Может повышать (в результате угнетения синтеза факторов свертывания крови в печени и нарушения образования тромбоцитов) или понижать активность антикоагулянтов непрямого действия. Циклофосфамид ослабляет эффект (повышает концентрацию мочевой кислоты) противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).

Циклофосфамид увеличивает кардиотоксичность цитарабина, доксорубицина, усиливает блокаду нервно-мышечной передачи, вызванную сукцинилхолином. Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии, иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклоспорин, меркаптопурин) — риск развития вторичных опухолей и инфекций. При одновременном приеме Циклофосфамида и антидиабетиков может усилиться гипогликемическое действие. На фоне ловастатина у больных после трансплантации сердца повышается риск острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Особые указания

Применение Циклофосфамида возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. Следует строго соблюдать режим дозирования Циклофосфамида, в т.ч. в определенное время суток и не удваивать последующую дозу, если предыдущая пропущена. Для предотвращения или снижения побочных эффектов Циклофосфамида рекомендуются следующие мероприятия и исследования: своевременный прием противорвотных средств, регулярные общие анализы крови (гемоглобин, гематокрит, число лейкоцитов, тромбоцитов), регулярные биохимические анализы крови (азот мочевины, билирубин, креатинин, концентрация мочевой кислоты, активность АЛТ, АСТ, ЛДГ), регулярные анализы мочи (измерение диуреза, удельной плотности мочи, выявление микрогематурии).

При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом. В процессе лечения Циклофосфамидом необходимо постоянно контролировать состав периферической крови. В течение всего курса лечения Циклофосфамидом рекомендуется переливать кровь — 100–125 мл 1 раз в неделю. Выраженная лейкопения с наиболее низким числом лейкоцитов развивается через 7–12 дней после введения Циклофосфамида. При резко выраженной лейкопении переливают кровь или лейкоцитную массу, назначают витамины, стимуляторы кроветворения; рекомендуется введение гаммаглобулина, своевременное начало антибактериальной и противогрибковой терапии.

Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале.

Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10^9/л и/или тромбоцитов менее 100·10^9/л лечение Циклофосфамидом необходимо прекратить до устранения симптомов гематотоксичности. Кардиотоксическое действие Циклофосфамида наиболее выражено при дозах 180–270 мг/кг в течение 4–6 дней.

Перед началом лечения Циклофосфамидом следует исключить затруднение оттока мочи, санировать возможные очаги инфекции, корректировать нарушения содержания электролитов. С целью профилактики гиперурикемии и нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (часто возникают в начальный период лечения), перед терапией циклофосфамидом и в течение 72 ч после его применения рекомендуется адекватное потребление жидкости (до 3 л в сутки), назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, подщелачивающих мочу. При появлении первых признаков геморрагического цистита лечение прекращается до устранения симптомов заболевания. Явления цистита могут в значительной степени предотвращаться посредством введения соответствующей дозы уропротектора (уромитексан). Пациентам обоего пола во время и, по крайней мере, в течение трех месяцев по окончании лечения Циклофосфамидом необходимо применять противозачаточные средства. Следует отсрочить график вакцинации.

Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Необходимо уделять внимание тщательному уходу за полостью рта. Под воздействием Циклофосфамида может наблюдаться падение концентрации псевдохолинэстеразы, что проявляется в виде апноэ. В случае контакта Циклофосфамида с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа).

Растворение, разведение и введение Циклофосфамида проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.). Для приготовления Циклофосфамида с целью применения у новорожденных не рекомендуется использовать растворители, содержащие бензиловый спирт, т.к. возможно развитие смертельного токсического синдрома: метаболический ацидоз, угнетение ЦНС, нарушение дыхания, почечная недостаточность, гипотензия, судороги, внутричерепное кровоизлияние. При выполнении диагностических тестов (кожная проба на кандидоз, эпидемический паротит, трихофитию, туберкулиновая проба) возможно подавление положительной реакции, а при проведении метода Папаниколау — получение ложноположительных результатов