А

Автофагии

Автофагии (др.-греч φαγεῖν — поедать и αὐτο — себя) — процесс переваривания клеткой собственных органелл и участков цитоплазмы с помощью лизосом. Автофагии нужна для избавления от старых и поврежденных деталей, также может включаться в условиях голодания. Процесс начинается окружением соответствующей органеллы или участки цитоплазмы двойной мембраной, образованная автофагосома сливается с лизосомой, где ее содержание действуют гидролитические ферменты. Например, в печени средняя продолжительность существования митохондрий не превышает десяти дней, после чего они разрушаются в процессе автофагии. Продукты расщепления используются для построения новых клеточных компонентов.

Разрушение старых органелл — строго регулируемый процесс, соответствующие компоненты определенным образом меченных для лизосомной деградации. Например, в гепатоцитах во время обезвреживания гидрофобных соединений, таких как фенобарбитал, сильно увеличивается количество мембран эндоплазматического ретикулума, которые по завершению детоксификации селективно подлежат автофагии. С другой стороны, во время голодания автофагосомы захватывают участки цитоплазмы случайным образом, метаболиты, выделяемые в результате расщепления макромолекул, помогают клетке некоторое время выживать без поступления питательных веществ из среды. Кроме того, автофагии важно в процессах развития, поскольку она позволяет разрушать больше не нужны части клетки. Также этот процесс может быть использован для разрушения вирусов и бактерий.

Точные молекулярные механизмы прохождения автофагии сих пор полностью не выяснены. У дрожжей и животных было обнаружено более 25 белков задействованных в этом процессе (Atg гены). Автофагии целом можно разделить на четыре основных этапа: 1) нуклеация и рост ограничительной мембраны, принимает форму полумесяца и захватывает часть цитоплазмы; 2) замыкание автофагосомы; 3) слияние автофагосомы с лизосомой; 4) переваривания содержания автофагосомы.

Регуляция автофагии

Автофагии регулируется сигнальными путями фосфатидилинозитол-3-киназы (ФИ3К) типа I и ФИ3К типа III. Первый из них подавляет автофагии. Он начинается с активации инсулином или инсулиноподобный фактор роста, свидетельствуют о наличии энергетических субстратов, соответствующих рецепторных тирозинкиназ. Последние стимулируют фосфатидилинозитол-3-киназу производить фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (ФИ (3,4,5) Ф 3), который в свою очередь привлекает к плазматической мембраны протеинкиназу Akt (также протеинкиназа B, ПКB) и фосфоинозитид- зависимой протеинкиназы 1 (PDK1), что в итоге приводит к активации Akt, которая после этого может фосфорилировать много клеточных белков. Супрессор опухолей PTEN (гомолог фосфатазы и Тензин, англ. Phosphatase and tensin homolog) расщепляет ФИ (3,4,5) Ф 3 в мембране, препятствуя его накоплению и таким образом способствует автофагии.

К машиной протеинкиназы Akt относятся продукты генов TSC1 и TSC2 (англ. TSC — tuberous sclerosis complex), они инактивируются в результате фосфорилирования. TSC1 и TSC2 являются положительными модуляторами автофагии, благодаря тому, что они подавляют малый G-белок Rheb. Функция последнего заключается в активации TOR (англ. Target of rapamycin, мишень рапамицина, у млекопитающих этот белок называется mTOR), который подавляет автофагии. Механизм функционирования TOR до конца не известен, однако есть данные о том, что у дрожжей его действие опосредуется киназы Atg1. Поскольку сигнальный путь ФИ3К также регулирует синтез белков, захвата питательных веществ, клеточный цикл и подавляет апоптоз, очевидно, что автофагии тесно связана с этими процессами.

Положительно регулирует автофагии сигнальный путь ФИ3К III типа. ФИ3К III способствует образованию изоляционной мембраны автофагсомы, в этом процессе также участвует Atg6 (другое название Beclin1). Для роста двойной изоляционной мембраны необходимы две убиквитиноподибни системы, в состав которых входят белки Atg3, Atg4, Atg5, Atg7, Atg8, Atg10, Atg12 и Atg16, консервативные у высших животных. Изоляционная мембрана охватывает нужный участок цитоплазмы, однако до сих пор не известно каким образом обеспечивается селективность этого процесса.

Роль автофагии в гибели клеток

Хотя автофагии является стратегией выживания клеток, существуют экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что она может быть задействована и в механизмах запрограммированной смерти. В частности, во многих случаях наблюдалась одновременная активация каспазы (ферментов, участвующих в протекании апоптоза) и формирование автофагосом в клетках, погибают.

Роль автофагии в гибели клеток до сих пор остается спорным вопросом. Одной из возможностей является то, что она вообще не имеет такой роли, а предназначена только для «спасения» клетки в стрессовых условиях, предшествующих смерти. Однако такое предположение плохо согласуется с некоторыми наблюдениями: например в клетках слюнных желез дрозофилы чорночеревои стероидные гормоны одновременно активируют проапоптични гены и гены Atg. Если бы автофагии была нужна только для обеспечения выживания, то непонятно, почему этот путь должен включаться всего за 2:00 до гибели клеток.

Автофагии может потребоваться для запуска клеточной смерти второго типа. Например, она может обеспечивать деградацию определенной пороговой количества цитоплазматических факторов, необходимых для выживания, или осуществлять селективное расщепление регуляторных молекул и органелл с такой функцией.

Если рассматривать автофагии в контексте питания всего организма, а не отдельной клетки, то можно предположить, что она может потребоваться для поддержания життедильности всего многоклеточного объединения за счет смерти некоторых его членов. Например у личинок насекомых и амфибий, на стадиях развития, не кормятся, наблюдалась гибель клеток с автофагичнимы структурами.

Одним из самых простых объяснений наличии автофагосом в клетках, которые погибают, является то, что смерть требует и механизмов гибели и механизмов деградации. В случае апоптоза эти две активности обеспечиваются различными клетками: первая — самой апоптичнои клеткой, вторая — фагоцитами. Вероятно, в условиях, когда количество фагоцитов недостаточная функцию деградации может брать на себя автофагии.

Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Проверьте также
Закрыть
Кнопка «Наверх»
Закрыть
Закрыть