Б

Блокаторы H2-рецепторов

Блокаторы H2-рецепторов, также H2-гистаминоблокаторы, антагонисты H2-рецепторов — группа лекарственных препаратов, которую используют в лечении заболеваний пищеварительной системы, сопровождающихся гиперсекрецией желудочного сока и соляной кислоты. Это связано с блокадой рецепторов гистамина II типа, расположенных в слизистой оболочке стенки желудка.

История создания

История создания блокаторов H Н2 рецепторов тесно связана с изучением физиологической роли гистамина, а также механизма действия гистамина и исследованием его взаимодействия со специфическими гистаминорецепторы. Еще в 1937 году открыто специфические гистаминорецепторы, но первые синтезированные ингибиторы рецепторов не влияли на секрецию желудочного сока, стимулированную гистамином. Лишь в 1972 году был открыт второй тип гистаминорецепторов, которые влияют на выработку соляной кислоты и пепсина в париетальных клетках желудка, выделение слизи в желудке, и в меньшей степени также влияют на тормозные процессы в ЦНС и на проводящую систему сердца. После открытия второго типа гистаминорецепторов усилия исследователей были направлены на синтез подобных гистамина химических соединений, которые могли бы стать его конкурентными антагонистами. Первым подобным препаратом стал буримамид, но он имел слишком низкую активность для клинического применения. В 1973 году был синтезирован метиамид, что имел достаточную активность в подавлении желудочной секреции, но имел большое количество побочных эффектов, в том числе токсическое действие на костный мозг, проявлялась в форме гранулоцитопении. И только в 1976 году было принято первый препарат из группы блокаторов H Н2 рецепторов для клинического использования — циметидин, который был синтезирован в лаборатории фирмы «Smith, Kline & French» (позже стала частью компании «GlaxoSmithKline») под керивницством Джеймса Блэка . Разработка нового класса лекарственных препаратов, которые впервые обеспечивали выраженное, выборочное и длительное подавление кислотности желудка патогенетическим способом, и позволили существенно сузить показания к оперативному лечению язвенной болезни, сыграла в то время революционную роль в развитии гастроэнтерологии. За разработку новой группы лекарственных препаратов руководитель группы исследователей Джеймс Блэк получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1988 году. После создания циметидина в 1979 году также компанией «GlaxoSmithKline» был разработан препарат второго поколения ранитидин, в 1981 году был представлен фамотидин, разработанный японской компанией Yamanouchi Pharmaceutical Co., а в 1987 году был разработан препарат четвертого поколения — низатидин. Позже были разработаны и другие препараты данной группы — роксатидин, лафутидин, ебротидин данный момент блокаторы H 2 гистаминовых рецепторов применяются значительно реже, уступив место блокаторам протонной помпы, в связи с низкой антисекреторной активностью, большим количеством побочных эффектов, явлением тахифилаксии и участившимися случаями резистентности к препаратам группы.

Классификация

Блокаторы H 2 гистаминовых рецепторов делятся согласно своим фармакологическим свойствам на препараты I, II, III, IV и V поколения. К препаратам первого поколения традиционно относят циметидин. К препаратам второго поколения относят ранитидин, к препаратам третьего поколения — фамотидин, к препаратам четвертого поколения — низатидин, к препаратам пятого поколения — роксатидин (согласно некоторых классификаций, роксатидин и низатидин относят к препаратам III поколения). Препараты лафутидин, ебротидин, ниперотидин, мифентидин, применяемых в клинической практике в ряде стран, не классифицированные в отношении поколения блокаторов H Н2 рецепторов. В клинике используют также комбинированный препарат ранитидина и субцитрата висмута, что согласно международной классификации относят также к H 2 гистаминоблокаторы.

Механизм действия

Механизм действия всех блокаторов H Н2 рецепторов заключается в угнетении секреции желудочного сока, что связано с конкурентной блокадой рецепторов гистамина II типа, расположенных в слизистой оболочке стенки желудка. Все препараты группы подавляют секрецию соляной кислоты париетальной клетки слизистой оболочки желудка; в том числе как спонтанную (базальную), так и стимулированную пищей, гистамином, гастрином, пентагастрином, кофеином и менее выражено — и ацетилхолином, преимущественно за счет снижения базальной и ночной секреции соляной кислоты. Блокаторы H 2 гистаминовых рецепторов также подавляют активность фермента желудочного сока пепсина. Все H 2 гистаминоблокаторы способствуют активации кровообращения в слизистой оболочке желудка, повышают секрецию бикарбонатов, способствуют восстановлению клеток эпителия слизистой оболочки желудка и увеличивают синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка. Новейшие препараты группы H 2 гистаминоблокаторы (ебротидин) имеют выраженные гастропротективни свойства. В отличие от H 1 гистаминоблокаторы, блокаторы гистаминорецепторов второго типа не имеют адренергической активности, антихолинергического активности, не имеют местноанестезирующего активности и практически не имеют седативного эффекта, поскольку плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Циметидин и в меньшей степени ранитидин, обладают способностью подавлять микросомальные ферменты печени и тормозить метаболизм части лекарственных препаратов (варфарина, фенитоина, теофиллина, циклоспорина, амиодарона и других антиаритмических препаратов, эритромицин). Блокаторы H 2 гистаминовых рецепторов подавляют выработку внутреннего антианемического фактора Кастла, что может сопровождаться развитием анемии. Циметидин имеет антиандрогенов действие, связанной с вытеснением из связи с рецепторами клеток тестостерона, и может проявляться в том числе импотенцией. Так же чаще всего при применении циметидина увеличивается уровень пролактина в крови. Циметидин может также влиять на метаболизм эстрогенов и повышать их концентрацию в плазме крови. Блокаторы гистаминорецепторов второго типа могут применяться и при других заболеваниях, которые непосредственно не связаны с повышением кислотности желудочного сока. Так, например, экспериментально доказана эффективность циметидина при некоторых вариантах колоректального рака. В начале исследований фармакологических свойств циметидина рекомендовалось его приложениях при различных кожных заболеваниях. Согласно исследованиям датских ученых, ранитидин может применяться в лечении инфекционного мононуклеоза и послеоперационной и сепсис-индуцированной иммуносупрессии. Экспериментально доказана возможность применения фамотидина при резистентных формах шизофрении, а также в лечении аутизма у детей, и при паркинсонизме.

Фармакокинетика

Все блокаторы H 2 гистаминовых рецепторов быстро всасываются при пероральном применении, достигая максимальной концентрации в крови в течение 30-60 минут. Циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин могут также применяться парентерально. Биодоступность циметидина составляет 60-80%; ранитидина 50-60%, фамотидина 30-50%, низатидина около 70%, роксатидину 90-100%. Продолжительность действия препаратов группы составляет для циметидина 2-5 часов, ранитидина 7-8 часов, фамотидина 10-12 часов, низатидина 10-12 часов, роксатидину 12-16 часов. Препараты группы H 2 гистаминоблокаторы (исключая циметидина) плохо проникают в ткани организма, исключая пищеварительной системы, включая плохо проходят через гематоэнцефалический барьер, но могут проходить через плацентарный барьер и выделяются в грудное молоко. Метаболизируются препараты группы H 2 гистаминоблокаторы в печени, преимущественно в незначительном количестве. Выводятся препараты группы из организма с мочой, преимущественно в неизмененном виде. Период полувыведения для циметидина составляет 2:00, ранитидина 2-3 часа, фамотидина 2,5-3 часа, низатидина около 2:00, роксатидину 6:00, ебротидину 9-14 часов. Период полувыведения блокаторов H Н2 рецепторов может существенно увеличиваться при печеночной недостаточности (особенно при применении циметидина и низатидина) и почечной недостаточности (особенно при применении фамотидина, в меньшей степени ранитидина и роксатидину).

Показания к применению

Блокаторы H 2 гистаминовых рецепторов применяются при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и стрессовых язвах ЖКТ, синдроме Золлингера-Эллисона и состояниях, при которых наблюдается повышенная кислотисть (гастрит, дуоденит), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и эрозивном эзофагите, для профилактики синдрома Мендельсона и аспирационных пневмоний, системный мастоцитоз, а также панкреатите. Данные о применении H 2 гистаминоблокаторы желудочно-кишечном кровотечении дискутабельна. В настоящее время в клинической практике из препаратов группы чаще всего применяется фамотидин, как у взрослых, так и в детском возрасте, реже ранитидин. Роксатидин и низатидин применяются редко в связи с отсутствием преимуществ перед фамотидином и блокаторами протонной помпы, и выше антисекреторной активностью фамотидина по сравнению с этими препаратами.

Побочное действие

Побочное действие со стороны блокаторов H2-рецепторов возникает редко. Чаще всего побочные эффекты возникают при применении циметидина, поскольку среди блокаторов H Н2 рецепторов он имеет самую высокую липофильностью и лучшую проницаемость в ткани организма. Общая частота побочных эффектов при применении циметидина составляет 3,2%, ранитидина 2,7%, фамотидина 1,3%, при применении низатидина и роксатидину побочные эффекты возникают также редко. Чаще всего H 2 гистаминоблокаторы вызывают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы. При применении препаратов группы может наблюдаться диарея, реже запор, что связано с их антисекреторным действием. Также при применении гистаминоблокаторов второго типа могут наблюдаться тошнота, рвота, боли в животе, может наблюдаться стимуляция формирования пилоростеноза, крайне редко — панкреатит (преимущественно при применении циметидина). Гепатотоксичность (что проявляется повышением активности аминотрансфераз и снижением кровотока в печени) также характерна больше для циметидина, в меньшей степени для низатидина. Изредка (при применении фамотидина 0,1-0,2%) при применении блокаторов H Н2 рецепторов могут наблюдаться аллергические реакции — кожная сыпь, крапивница, бронхоспазм, лихорадка. Редко при применении гистаминоблокаторов второго типа могут наблюдаться побочные эффекты со стороны нервной системы. Наибольшая вероятность возникновения побочных эффектов со стороны нервной системы наблюдается при применении циметидина, который лучше других препаратов группы проникает через гематоэнцефалический барьер (степень проникновения в ЦНС циметидина составляет 0,24%, ранитидина 0,17%, фамотидина 0,12% относительно концентрации препаратов в крови). Среди побочных эффектов со стороны нервной системы могут наблюдаться головная боль, головокружение, сонливость, повышенная утомляемость, реже — нарушение зрения, нарушение сознания, возбуждение, депрессия, галлюцинации, судороги. Со стороны крови изредка (0,06-0,32% случаев при применении фамотидина) могут наблюдаться апластическая и гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, гранулоцитопения. Кардиотоксичность, что проявляется AV-блокадой, экстрасистолией, тахикардией или брадикардией, очень редко асистолией, является следствием блокады H2-рецепторов миокарда под влиянием препаратов группы гистаминоблокаторов второго типа. При внутривенном применении циметидина, ранитидина и фамотидина может наблюдаться артериальная гипотензия. Циметидин является ингибитором микросомальных ферментов печени, поэтому подавляет метаболизм и повышает концентрацию в крови других лекарственных препаратов — бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов (нифедипин), антиаритмических препаратов (амиодарона, хинидина, пропафенона, новокаинамида, лидокаина), циклоспорина, варфарина, диазепама, трициклических антидепрессантов, теофиллина, фенитоина, части антибиотиков (эритромицина, метронидазол) и части антиретровирусных препаратов (делавирдин, маравирок) При применении циметидина также повышается концентрация в крови силденафила. При применении циметидина снижается выделение из организма метадона. При применении циметидина может наблюдаться антиандрогенная действие, которое связано с вытеснением из связи с рецепторами клеток тестостерона, и может проявляться в том числе импотенцией и эректильной дисфункцией, а повышение уровня пролактина в крови может сопровождаться гинекомастией. К недостаткам блокаторов H Н2 рецепторов относятся также появление тахифилаксии (снижение эффективности препарата при длительном применении), что связано с усилением выработки в организме эндогенного гистамина; в 1-5% случаев наблюдается резистентность к одному из препаратов группы (перекрестная резистентность между различными препаратами группы H 2 гистаминоблокаторы не наблюдается). При резкой отмене препаратов группы может наблюдаться синдром отмены, который может приводить к рецидиву язвенной болезни или развития перфоративной язвы. При применении H 2 гистаминоблокаторы, особенно в сочетании с антибиотиками, увеличивается вероятность развития псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile.

Противопоказания

Все препараты группы блокаторов H Н2 рецепторов противопоказаны при повышенной чувствительности к препаратам группы, беременности, кормлении грудью, при выраженных нарушениях функции печени и почек. Большинство препаратов группы применяются у детей старше 14 лет, только фамотидин разрешен для применения у детей более раннего возраста.

Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Проверьте также
Закрыть
Кнопка «Наверх»
Закрыть
Закрыть