Болезнь Альцгеймера, также Сенильная деменция альцгеймеровского типа — одна из разновидностей деменции, поражает одного из 20 человек старше 65 лет. Названа именем немецкого психиатра и невролога Алоиза Альцгеймера.

Существуют разновидности этой болезни, которые также поражают людей молодого возраста. Поражается «серое вещество» мозга, что приводит к потере памяти и прогрессирующего слабоумия. Это нарушение мозговых процессов, а не физических функций. Он обусловлен накоплением ß-амилоида (продукта распада белка, предшественника амилоида — Amyloid Precursor Protein или сокращенно APP), способного к образованию волоконных структур (fibrils). Ученые, занимающиеся изучением этой болезни, разделились на два лагеря: одни отстаивают важную роль тау белка (tau protein), а другие — ß-амилоида (Аß) и его разновидностей (Аß42, Аß40, олигомерных форм обеих разновидностей, а также их N терминального модификаций) в развитии и течении болезни.

История исследования

Врачи и философы Древней Греции и Рима связывали старость с ослаблением ума, однако только в 1901 году немецкий психиатр Алоис Альцгеймер отметил случай болезни, которую впоследствии назвали его именем. Анализ заболевания пятидесятилетней Августы Д. он опубликовал впервые 1906 уже после смерти пациентки.

В течение следующих пяти лет в медицинской литературе появилось еще одиннадцать подобных описаний, причем авторы некоторых из них уже использовали термин «болезнь Альцгеймера». Эмиль Крепелин стал первым, кто назвал болезнь Альцгеймера самостоятельным заболеванием. В 1910 году он выделил ее как подтип сенильной деменции в восьмом издании своего учебника по психиатрии, дав ей параллельную название «пресенильная деменция».

Диагноз болезни Альцгеймера на протяжении большей части 20 века ставили лишь относительно молодым пациентам, у которых первые симптомы деменции появились в возрасте от 45 до 65 лет. Терминология изменилась после проведенной 1977 конференции по болезни Альцгеймера, участники которой пришли к выводу, что клинические и патологические проявления пресенильная и сенильной деменции практически идентичны, хотя и не исключили существование этиологических различий. Постепенно диагноз стали ставить независимо от возраста, хотя время для описания болезни у лиц старше 65 лет все еще использовали термин «сенильная деменция Альцгеймерского типа» (SDAT), оставляя «классический» диагноз болезни Альцгеймера для более молодых. В итоге термин «болезнь Альцгеймера» формально приняли в медицинскую номенклатуру как название заболевания, которое диагностируется независимо от возраста, при наличии соответствующих симптомов, развивающихся характерным образом и сопровождаются появлением типичных нейропатологичних признаков.

Эпидемиология

Заболеваемость лиц старше 65 лет
Возраст, лет Заболеваемость (новые случаи) на тысячу человеко-лет
65-69 3
70-74 6
75-79 9
80-84 23
85-89 40
90 69

Два основных показателя, используемых в эпидемиологических исследованиях — заболеваемость и распространенность заболевания (болезненность). Заболеваемость отражает число новых случаев на единицу человеко-времени (обычно количество новых случаев на тысячу человеко-лет), а болезненность говорит об общем количестве заболевших в популяции на конкретный момент времени.

Когортные лонгитюдные исследования (в ходе которых сначала здоровая популяция отслеживается на протяжении многих лет) свидетельствуют о заболеваемости на уровне 10-15 новых случаев на тысячу человеко-лет для всех типов деменции и 5-8 случаев для болезни Альцгеймера, составляет примерно половину от общего числа ежегодных диагнозов. Пожилой возраст — главный фактор риска, отражается в статистике. На каждые пять лет после 65-летнего возраста показатель риска увеличивается примерно вдвое, вырастая от 3 случаев в 65 лет до 69 случаев на тысячу человеко-лет до 95 лет. Существуют и половые различия — женщины чаще болеют болезнью Альцгеймера, особенно после 85 лет.

Распространенность болезни в популяции зависит от различных факторов, в том числе от заболеваемости и смертности. Поскольку заболеваемость увеличивается с возрастом, нужно обязательно учитывать средний возраст населения в исследуемой местности. В США по состоянию на 2000 год около 1,6% населения, как в целом, так и в группе 65-74 лет, имели болезнь Альцгеймера. В группе 75-84 лет этот показатель составил уже 19%, а среди граждан, чей возраст превысил 84 года, распространенность болезни составила 42%. В менее развитых странах распространенность болезни ниже. По данным ВОЗ, в 2005 году деменцией страдали 0,379% мирового населения, а прогноз на 2015 год достигает значения 0,441% и еще больший процент населения 0,556% может быть поражен болезнью до 2030 года.

Другое исследование свидетельствует о том, что в 2006 году распространенность болезни в мире составляла 0,40% (разброс 0.17-0.89%, абсолютное количество — 26 600 000 человек с разбросом 11.4-59.4 млн.) И предполагает, что паевой показатель вырастет втрое, а абсолютное количество больных — вчетверо к 2050 году.

Стадии развития заболевания

Развитие болезни разделяют на четыре стадии с прогрессирующей картиной когнитивных и функциональных нарушений.

Предеменция

Первые симптомы часто путают с проявлениями старения или реакцией на стресс. Самые ранние когнитивные трудности оказываются у некоторых людей при детальном нейрокогнитивниому тестировании за восемь лет до установления диагноза. Эти начальные симптомы могут сказываться на выполнении сложных повседневных задач. Самые заметные расстройства памяти, проявляющиеся в осложнении при попытке вспомнить недавно заученные факты и в неспособности усвоить новую информацию. Малозаметные проблемы исполнительных функций: сосредоточенности, планирования, когнитивной гибкости и абстрактного мышления, нарушения семантической памяти (память о значении слов, о взаимоотношениях концепций), также могут быть симптомом ранних стадий болезни Альцгеймера.

На этой стадии может отмечаться апатия, которая остается устойчивым НЕЙРОПСИХИАТРИЧЕСКАЯ симптомом течение всего заболевания. Также доклинической стадии называют «мягким когнитивным нарушением», но ведутся споры о том, использовать последнее название для обозначения первой стадии болезни Альцгеймера или выделить в отдельную диагностическую единицу.

Ранняя деменция

Прогрессирующее снижение памяти и агнозия при болезни Альцгеймера рано или поздно ведут диагноз до подтверждения. У небольшого числа пациентов при этом на первый план выступают не расстройства памяти, а нарушения речи, исполнительных функций, восприятия или двигательные нарушения (апраксия). Болезнь по-разному отражается на различных аспектах памяти. Старые воспоминания о собственной жизни (эпизодическая память), давно заученные факты (семантическая память), имплицитно память (неосознанная «память тела» о последовательности действий, например, о том, как использовать столовые приборы) в меньшей степени подвержены расстройству по сравнению с новыми фактами или воспоминаниями.

Афазия в основном характеризуется обеднением словарного запаса и пониженной беглостью языка, в целом ослабляет способность к словесному и письменного выражения мыслей. На этой стадии болезни человек обычно способна адекватно оперировать простыми понятиями при речевом общении. При рисовании, письме, надевании одежды и других задачах с использованием мелкой моторики, человек может казаться неуклюжей через определенные проблемы с координацией и планированием движений. По мере развития болезни человек зачастую вполне способна выполнять многие задачи независимо, однако ей могут понадобиться помощь или уход при попытке провести манипуляции, требующие особых когнитивных усилий.

Умеренная деменция

Способность к независимым действиям снижается из-за прогрессирующего ухудшения состояния. Расстройства речи становятся очевидными, потому что с потерей доступа в словарного запаса человек все чаще подбирает неправильные слова на замену забытым (парафраз). Также происходит потеря навыков чтения и письма. Со временем все больше нарушается координация движений при выполнении сложных последовательностей движений, снижает способность человека справляться с большинством повседневных задач. На этом этапе усиливаются проблемы с памятью, и больной может не узнавать близких родственников. Теперь долговременная память также нарушается и отклонения в поведении становятся заметными. Обычными являются такие нейропсихиатрические проявления как блуждание, вечернее обострение (англ. Sundowning), раздражительность и эмоциональная лабильность, проявляющаяся в плаче, спонтанной агрессии или в опоре ухода. Синдром ложной идентификации и другие симптомы бред развиваются примерно у 30% пациентов. У родственников больного и лиц, его ухаживают, эти симптомы вызывают стресс, который может быть смягчен перемещением пациента из-под домашнего ухода в стационарное заведение.

Тяжелая деменция

На последней стадии болезни Альцгеймера пациент полностью зависит от посторонней помощи. Владение языком сокращается до использования одиночных фраз и даже отдельных слов, и в итоге речь полностью теряется. Несмотря на потерю вербальных навыков, пациенты часто способны понимать и отвечать взаимностью на эмоциональные обращения к ним. Хотя на этом этапе все еще могут быть проявления агрессии, гораздо чаще состояние больного характеризуется апатией и истощением, и с какого-то момента он не в состоянии осуществить даже самую простую действие без чужой помощи. Больной теряет мышечную массу, передвигается с трудом и на определенном этапе оказывается не в силах оставить кровать, а затем и самостоятельно питаться. Смерть обычно наступает в результате странного фактора, такого как пролежневых язва или пневмония, а не по вине собственно болезни Альцгеймера.

Патофизиология

Нейропатология

Болезнь характеризуется потерей нейронов и синаптических связей в коре головного мозга и определенных субкортикальных областях. Гибель клеток приводит к выраженной атрофии пораженных участков, в том числе к дегенерации височных и теменной долей, участков фронтальной коры и поясной извилины.

Как амилоидные бляшки, так и нейрофибриллярни клубки хорошо заметны под микроскопом при посмертном анализе образцов мозга больных. Бляшки представляют собой плотные, в большинстве случаев нерастворимые отложения бета-амилоида и клеточного материала внутри и снаружи нейронов. Внутри нервных клеток они растут, образуя нерастворимые закрученные сплетения волокон, часто называемые клубами. Во многих пожилых людей в мозгу образуется некоторое количество бляшек и клубков, однако при болезни Альцгеймера их больше в определенных участках мозга, таких как височные доли.

Биохимия

Установлено, что болезнь Альцгеймера — протеинопатия, заболевание, связанное с накоплением в тканях мозга ненормально свернутых белков — бета-амилоида и тау-белка. Бляшки образуются из малых пептидов длиной 39-43 аминокислоты, именуемых бета-амилоид (также A-beta, Aβ). Бета-амилоид — фрагмент более крупного белка-предшественника — APP. Этот трансмембранный белок играет важную роль в росте нейрона, его выживания и восстановления после повреждений.

При болезни Альцгеймера по неизвестным пока причинам APP подвергается протеолиза — делится на пептиды под воздействием ферментов. Бета-амилоидные нити, образованные одним из пептидов, слипаются в межклеточном пространстве в плотные образования, известные как сенильные бляшки.

Более специфично, болезнь Альцгеймера относят также к таупатий — болезней, связанных с ненормальной агрегацией тау-белка. Каждый нейрон содержит цитоскелет, отчасти составлен из микротрубочек, которые действуют подобно рельсам, направляя питательные вещества и другие молекулы из центра на периферию клетки, до окончания аксона, — и обратно. Тау-белок, наряду с несколькими другими белками, ассоциированными с микротрубочками, в частности, после фосфоризации, он их стабилизирует. При болезни Альцгеймера тау-белок подвергается избыточному фосфорилированию, из-за чего нити белка начинают связываться друг с другом, слипаться в Нейрофибриллярные клубы и разрушать транспортную систему нейрона.

Патологический механизм

Неизвестно, как нарушение синтеза и дальнейшее скопления бета-амилоидных пептидов вызывает патологические отклонения при болезни Альцгеймера. Амилоидная гипотеза традиционно указывала на скопление бета-амилоида как на основное событие, что запускает процесс нейронной дегенерации.

Считается, что отложения нарушают гомеостаз ионов кальция в клетке и провоцируют апоптоз. Известно, что местом скопления Aβ в нейронах пациентов являются митохондрии, также этот пептид ингибирует работу некоторых ферментов и влияет на использование глюкозы.

Воспалительные процессы и цитокины могут играть роль в патофизиологии. Поскольку воспаление является признаком повреждения тканей при любом заболевании, при болезни Альцгеймера оно может играть вторичную роль по отношению к основной патологии или представлять собой маркер иммунной реакции.

Генетика

Известны три гена, мутации которых в основном позволяют объяснить происхождение редкой ранней формы, однако распространенная форма болезни Альцгеймера пока не укладывается в рамки исключительно генетической модели. Наиболее выраженным генетическим фактором риска теперь считается APOE, но вариации этого гена ассоциированные лишь с некоторыми случаями болезни.

Менее 10% случаев болезни в возрасте до 60 лет связаны с аутосомно-доминантными (семейными) мутациями, которые в общем массиве составляют менее 0,01%. Мутации обнаружены в генах APP (хромосома 21), пресенилина 1 и пресенилин 2, большинство из них усиливают синтез малого белка Abeta42, основного компонента сенильных бляшек.

В семьях большинства больных не отмечается предрасположенности к заболеванию, однако гены могут частично обусловливать риск. Самый известный генетический фактор риска — наследуется аллель E4 гена APOE, с которой может быть связано до половины случаев поздней спорадической болезни Альцгеймера. Генетики сходятся в том, что многие другие генов могут в какой-то степени способствовать или препятствовать развитию поздней болезни Альцгеймера. Всего на ассоциацию с этим распространенным типом болезни подтверждено более 400 генов. Один из недавних примеров — вариация гена RELN, связанная с повышенной заболеваемостью у женщин.

Диагностика

Клинический диагноз болезни Альцгеймера обычно основан на истории пациента (анамнезе жизни), истории его родственников и клинических наблюдений (наследственном анамнезе), при этом учитываются характерные неврологические и нейропсихологические признаки и исключаются альтернативные диагнозы.

Для того, чтобы отличить болезнь от других патологий и разновидностей деменции, используются сложные методы медицинской визуализации — компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, фотонно-эмиссионная компьютерная томография или позитронно-эмиссионная томография.

Для более точной оценки состояния проводится тестирование интеллектуальных функций, в том числе памяти. Медицинские организации разрабатывают диагностические критерии с целью облегчить диагностику практикующему врачу и стандартизировать процесс постановки диагноза. Иногда диагноз подтверждается или устанавливается посмертно при гистологическом анализе тканей мозга.

Диагностические критерии

В США Национальный институт неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта (NINDS) и Ассоциация болезни Альцгеймера составили наиболее часто используемый набор критериев для диагностики болезни Альцгеймера.

Согласно критериям, для постановки клинического диагноза возможной болезни Альцгеймера нужно подтвердить наличие когнитивных нарушений и возможного синдрома деменции в ходе нейропсихологического тестирования. Для окончательного подтверждения диагноза необходим гистопатологичних анализ тканей мозга, и в ходе сверки прижизненных диагнозов по критериям с посмертным анализом были отмечены высокая статистическая надежность и верификовуванисть.

Чаще всего нарушения при болезни Альцгеймера затрагивают восемь доменов: память, языковые навыки, способность воспринимать окружающее, конструктивные способности, ориентирование в пространстве, времени и собственной личности, навыки решения проблем, функционирования, самообеспечения. Эти домены эквивалентны критериям NINCDS-ADRDA, перечисленным в DSM-IV-TR.

Диагностические инструменты

Нейропсихологические тесты, например, MMSE, широко применяются для оценки когнитивных нарушений, которые должны развиваться при заболевании. Для получения надежных результатов нужны более развернутые наборы тестов, особенно на ранних стадиях болезни. На начальных стадиях болезни неврологический осмотр обычно не показывает ничего необычного, за исключением явных когнитивных отклонений, которые могут напоминать обычную деменцию. Несмотря на это, для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера и других заболеваний важное расширенное неврологическое исследование. Беседа с членами семьи также используется при оценке течения болезни, поскольку близкие родственники могут предоставить важную информацию об уровне повседневной активности человека и о постепенном снижении его умственных способностей. Поскольку сам пациент обычно не замечает нарушений, точка зрения ухаживающих за ним людей особенно важна. В то же время во многих случаях ранние симптомы деменции остаются незамеченными в семье, и врач получает от родственников неточную информацию. Дополнительные тесты обогащают картину информацией о некоторых аспектах болезни или позволяют исключить другие диагнозы. Анализ крови может выявить альтернативные причины деменции, которые иногда даже поддаются терапии, способной вернуть симптомы назад. Также применяются психологические тесты для выявления депрессии, которая может как сопровождать болезнь Альцгеймера, так и быть причиной когнитивного снижения.

Аппаратуру SPECT- и PET-визуализации при ее доступности используют для подтверждения диагноза совместно с другими методами оценки, включающие анализ ментального статуса. У людей, которые уже страдают от деменции, SPECT позволяет более эффективно дифференцировать болезнь Альцгеймера от других причин, по сравнению со стандартным тестированием и изучением анамнеза. Возможность наблюдать отложения бета-амилоида в мозге живых людей появилась благодаря созданию в Питтсбургском университете Питтсбургского раствора B, связывается с амилоидными отложениями при введении в организм. Короткоживущий радиоактивный изотоп углерод-11 в соединением позволяет определять распределение этого вещества в организме и получать картину амилоидных отложений в мозге больного с помощью ПЭТ-сканера. Показано также, что объективным маркером болезни может быть содержание бета-амилоида или тау-белка в спинномозговой жидкости. Эти два новые методы вызвали предложения о разработке новых диагностических критериев.

Фармакотерапия

Регулирующими агентствами, такими как FDA и EMEA, в наше время одобрены четыре препарата для терапии когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера — трех ингибиторы холинэстеразы и мемантин, NMDA-антагониста. При этом нет таких лекарств, среди действий которых было бы указано замедление или прекращение развития болезни Альцгеймера.

Известной признаком болезни Альцгеймера является снижение активности холинергических нейронов. Ингибиторы холинэстеразы снижают скорость разрушения ацетилхолина (ACh), повышая его концентрацию в мозге и компенсируя потерю ACh, вызванную потерей холинергических нейронов. По состоянию на 2008 год, врачами использовались такие ЭКО-ингибиторы как донепезил, галантамин и ривастигмин (в форме таблеток и пластыря. Есть свидетельства эффективности этих препаратов на начальной и умеренной стадиях, а также некоторые основания для их применения на поздней стадии. Только донепезил одобрен к применению при наступлении тяжелой деменции. Использование этих препаратов при мягком когнитивном нарушении не замедляло наступления болезни Альцгеймера.

Среди побочных действий препаратов наиболее распространены ощущение тошноты и рвоты, связанные с избытком холинергической активности, они возникают в 1-10% пациентов и могут быть слабо или помирновираженнимы. Реже встречаются спазмы мышц, брадикардия, снижение аппетита, потеря веса, увеличение кислотности желудочного сока.

Возбуждающий нейротрансмиттер глутамат играет важную роль в работе нервной системы, но его избыток ведет к чрезмерной активации глутаматных рецепторов и может вызвать гибель клеток. Этот процесс, называемый ексайтотоксичнистю, отмечается не только при болезни Альцгеймера, но и при других состояниях, например, при болезни Паркинсона и рассеянном склерозе. Препарат под названием Мемантин, который изначально применялся при лечении гриппа, ингибирует активацию глутаматных NMDA-рецепторов. Показана умеренная эффективность мемантина при болезни Альцгеймера умеренной и сильноюи тяжести, но неизвестно, как он действует на ранней стадии. Редко отмечаются слабо выраженные побочные эффекты, среди них — галлюцинации, замешательство, головокружение, головная боль и усталость. В сочетании с донепезилом Мемантин демонстрирует «статистически значимую, но клинически едва заметную эффективность» в действии на когнитивные показатели. У пациентов, чье поведение является проблемой, антипсихотикы могут в определенной степени снизить агрессию и влиять на психоз. В то же время эти препараты вызывают серьезные побочные эффекты, в частности, цереброваскулярные осложнения, двигательные нарушения и снижение когнитивных способностей, исключает их повседневное использование. При длительном назначении антипсихотиков при болезни Альцгеймера отмечается повышенная смертность.

Профилактика болезни Альцгеймера

Международные исследования, призванные оценить, насколько то или иное мероприятие способны замедлить или предотвратить наступление болезни, нередко дают противоречивые результаты. До сих пор нет твердых свидетельств превентивного действия любого из рассмотренных факторов. Вместе с тем, эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что некоторые факторы, поддаются коррекции, — диета, риск сердечно-сосудистых заболеваний, прием лекарств, умственная активность и другие — ассоциированные с вероятностью развития болезни. Однако реальные доказательства их способности предупредить болезнь могут быть получены только в ходе дополнительного изучения, в которое будут входить клинические исследования. Ингредиенты средиземноморской диеты, в том числе фрукты и овощи, хлеб, пшеница и другие крупяные культуры, оливковое масло, рыба и красное вино, возможно, способны отдельно или вместе снижать риск и смягчать течение болезни Альцгеймера. Прием некоторых витаминов, в их числе 12, B3, С и филоевои кислоты, в ходе некоторых исследований был связан с пониженным риском развития болезни, однако другие работы свидетельствуют об отсутствии значимого влияния на начало и течение болезни и о вероятности побочных эффектов. Куркумин, содержащийся в распространенном специи, при исследовании на мышах показал некоторую способность предотвращать определенным патологическим изменениям в мозге.

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как высокий уровень холестерина и гипертензия, диабет, курение, ассоциированные с повышенным риском и более тяжелым течением болезни Альцгеймера, но препараты, снижающие холестерин (статины) не показали эффективности в предотвращении или улучшении состояния больных. Длительное применение НПВП ассоциированное с пониженной вероятностью развития болезни у некоторых людей. Другие лекарства, например, гормонозаместительной терапии у женщин, больше не считаются эффективными в предотвращении деменции. Систематический обзор гинкго билоба, проведенный 2007 года, свидетельствует о непоследовательный и неубедительный характер представленных подтверждений влияния препарата на когнитивные нарушения, а еще одно исследование свидетельствует об отсутствии действия на заболеваемость.

Интеллектуальные занятия, такие как чтение, настольные игры, разгадывание кроссвордов, игра на музыкальных инструментах, регулярное общение, возможно, способны замедлить наступление болезни или смягчить ее развитие. Владение двумя языками ассоциировано с более поздним началом болезни Альцгеймера. Некоторые исследования свидетельствуют о повышенном риске развития болезни Альцгеймера у тех людей, чья работа связана с воздействием магнитных полей, попаданием в организм металлов, особенно алюминия (в том числе приготовления или употребления пищи с альминиевого посуды или алюминиевыми столовыми приборами), либо использованием растворителей . Некоторые из этих публикаций подвергнуты критике за низкое качество работы, к тому же в других исследованиях не обнаружено связи факторов внешней среды с развитием болезни Альцгеймера.

Видео по теме

Изображения по теме

  • Болезнь Альцгеймера
  • Болезнь Альцгеймера
  • Болезнь Альцгеймера
  • Болезнь Альцгеймера
  • Болезнь Альцгеймера
  • Болезнь Альцгеймера
  • Болезнь Альцгеймера