Б

Болезнь Тея — Сакса

Болезнь Тея-Сакса (ХТС) (также известная как GM2 ганглиолипидоз или дефицит гексозаминидазы или ранняя детская амавротична идиотия) — это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, которое вызывает прогрессирующее ухудшение умственных и физических способностей ребенка. Первые признаки заболевания, обычно проявляются в возрасте примерно 6 месяцев. Расстройство, как правило приводит к смерти больного человека в возрасте около 4 лет.

Заболевания вызвано генетическим дефектом конкретного гена. Если родившийся ребенок поражена ХТС, то это означает, что она унаследовала по одной копии дефектного гена от каждого из родителей. Заболевание проявляется тогда, когда в нервных клетках мозга накапливается опасная количество ганглиозидов, что в результате приводит к преждевременной смерти этих клеток. На сегодняшний день не существует никаких эффективных лекарств или других методов лечения для этой болезни. ХТС встречается довольно редко, по сравнению с другими рецессивными заболеваниями, такими как, например, муковисцидоз (кистозный фиброз) и серповидно-клеточная анемия — которые намного более распространенными.

Болезнь названа в честь британского офтальмолога Уоррена Тея, который первым описал красное пятно на сетчатке глаза в 1881 году, и американского невролога Бернарда Сакса, который работал в больнице Маунт Синай в Нью-Йорке (он описал клеточные изменения, которые происходят при ХТС и в 1 887 году отметил, увеличение частоты заболевания среди евреев ашкенази, которые этнически происходили с территории Восточной Европы).

Исследование заболевания, которые проводились в конце XX века показали, что болезнь Тея-Сакса обусловлена ​​мутациями гена HEXA, который находится на 15 хромосоме. На сегодня уже обнаружено большое количество мутаций HEXA, а новые исследования предоставляют информацию о новых мутации. Эти мутации очень часто встречаются в нескольких популяций. Количество носителей среди франко-канадцев (живущих на юго-востоке провинции Квебек) почти такая как среди евреев-ашкенази, однако, мутации, вызывающие ХТС среди этих этнических групп разные. Многие представители этнической группы кейджн (которые сегодня живут на территории южной Луизианы) являются носителями таких же мутаций, наиболее распространены среди евреев-ашкенази. Как уже было отмечено, эти мутации очень редки и не встречаются у генетически изолированных популяций. То есть, болезнь может возникнуть только от наследования двух независимых мутаций в гене HEXA.

Классификация и симптомы

Болезнь Тея-Сакса классифицируется по разным форумам, в зависимости от времени возникновения неврологических симптомов. Форма заболевания отражает вариант мутации.

Детская форма болезни Тея-Сакса

В течение первых шести месяцев после рождения дети развиваются нормально. Но, после того как нервные клетки накапливают ганглиозиды и, таким образом растягиваются, наблюдается непрерывное ухудшение умственных и физических способностей больного. Ребенок становится слепой, глухой, и не может глотать. Мышцы начинают атрофироваться вследствие чего наступает паралич. Смерть обычно наступает в возрасте до четырех лет.

Подростковая форма болезни Тея-Сакса

Эта форма заболевания встречается крайне редко и обычно проявляет себя у детей в возрасте от 2 до 10 лет. В них развиваются когнитивно-моторные проблемы, проблемы с речью (дизартрия), глотанием (дисфагия), шаткость походки (атаксия), возникает спастичность. Пациенты с подростковой формой ХТС обычно умирают в возрасте от 5 до 15 лет.

Взрослая форма болезни Тея-Сакса

Редкая форма расстройства, известного как взрослая форма болезни Тея-Сакса или поздняя форма болезни Тея-Сакса (LOTS), возникает у пациентов в возрасте от 20 до 30 лет. LOTS часто неправильно диагностируется, и, как правило, не имеет летальных исходов. Она характеризуется нарушением походки и прогрессирующим ухудшением неврологических функций. Симптомы данной формы, которая возникает в подростковом или раннем взрослом возрасте, являются: проблемы с речью и глотанием, шаткость походки, спастичность, снижение когнитивных навыков, возникновения психических заболеваний, в частности шизофрении в виде психоза.

Взрослая форма ХТС (англ. LOTS)

Еще до 1970-х и 80-х годов, когда стала известна молекулярная природа заболевания, взрослую и подростковую формы почти никогда не рассматривали, как формы болезни Тея-Сакса. ХТС, которая возникала в подростковом или взрослом возрасте часто диагностировали как другие неврологические расстройства, например как атаксию Фридрейха. Лица, пораженные ХТС во взрослом возрасте часто передвигаются с помощью инвалидного кресла, однако многие из них живут почти полноценными жизнью, но только в том случае, если приспособятся к физическим и психиатрических осложнений (которые можно контролировать с помощью медицинских препаратов).

Журналистка Джанет Силвер Гент (англ. Janet Silver Ghent) описала опыт девушки Веры, которая происходит с русско-еврейской семьи, иммигрировала в США, когда она была еще ребенком. Двадцать лет назад, когда Вере Песотчинський (англ. Vera Pesotchinsky) было 14, у нее возникли проблемы с речью (ее речь стала нечеткой, невнятной), именно поэтому родители обратились за помощью к логопеду. Позже, у девушки начали возникать проблемы с координацией, иногда она даже падала, кроме того, Вера не могла четко сделать определенные координированные движения (например, не могла почистить картошку). Мать Веры обратилась за консультацией к специалистам в области неврологии и психиатрии. И только через 12 лет и после большого количества неправильных диагнозов, у девушки в конце концов диагностировали LOTS. Несмотря на свою инвалидность, Вера окончила колледж Уэлсли (англ. Wellesley College) и получила научную степень магистра управления (англ. МВА) в Университете Санта-Клары (англ. Santa Clara University). Согласно словам Дж. Гент, Вера живет самостоятельно, ежедневно работает в семейном бизнесе, и кроме того, она твердо убеждена, что не стала жертвой ХТС, а ее примеру указывает на то, что с этим заболеванием можно вполне нормально жить. Вера является примером для всех больных этим заболеванием, она обращается ко всем пораженных этой болезнью людей и добавляет мотивации для борьбы за здоровье: «Конечно, вы можете« развалиться »на части и быть больным, но вы можете и лечиться. Делайте все что вы можете для лечения болезни, потому что, если бы я этого не делала, то моя ситуация была бы значительно хуже ».

Патофизиология

Болезнь Тея-Сакса возникает вследствие недостаточной активности фермента гексозаминидазы А, который катализирует биодеградацию определенного класса жирных кислот известных как ганглиозиды. Гексозаминидаз А является жизненно необходимым гидролитическим ферментом, который находится в лизосомах и разрушает липиды. Когда гексозаминидаз А перестает функционировать должным образом, липиды накапливаются в головном мозге и препятствуют нормальным биологическим процессам. Ганглиозиды производятся и биодеградують быстро, в самом начале жизни, в то время, как развивается мозг. Пациенты и носители болезни Тея-Сакса, могут быть определены путем сдачи относительно простого биохимического анализа крови, который определяет активность гексозаминидазы А.

Для гидролиза GM2-ганглиозидов необходимы три белка. Два из них являются субъединицами гексозаминидазы А, а третий — с гликолипидний транспортный белок, GM2 белок-активатор (GM2A), который выступает в качестве субстрата для конкретного кофактора фермента. Дефицит любого из этих белков приводит к накоплению ганглиозидов, главным образом в лизосомах нервных клеток. Болезнь Тея-Сакса (вместе с GM2 ганглиозидозом и болезнью Сандхоффа) возникает из-за генетических мутаций унаследованные от обоих родителей, или деактивируют, или тормозят процесс расщепления этих веществ. Большинство мутаций ХТС, как считают ученые, не влияет на функциональные элементы белка. Вместо этого, они вызывают неправильное накопления или хранения фермента, в связи с чем внутриклеточное транспортировки становится невозможным.

Генетика

ХТС — это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Это означает, что в том случае, если оба родителя являются носителями дефектного гена, то риск того, что новорожденный ребенок будет больным составляет 25%. Аутосомные гены — это хромосомные гены, они не находятся на одной из половых хромосом. Каждый человек является носителем двух копий каждого аутосомного гена, по одной унаследованной от каждого родителя. Если оба родителя — носители мутации, то согласно генетических законов Менделя, вероятность передачи болезни ребенку составляет 25%. Как и все генетические заболевания, ХТС может возникнуть в любом поколении, при этом не важно, когда впервые возникла мутация. Хотя мутации, которые вызывают ХТС встречаются довольно редко.

Аутосомно-рецессивные заболевания возникают, если ребенок наследует две копии дефектного аутосомного гена, то есть когда ни одна копия не может участвовать в процессе транскрипции или экспрессии в качестве функционального продукта для образования фермента.

ХТС вызвана мутацией гена HEXA, который находится на 15 хромосоме и кодирует деятельность альфа-субъединицы лизосомного фермента бета-N-ацетилгексоаминидазы А. К 2000 году, было определено более 100 мутаций в гене HEXA, однако, и сегодня количество известных мутаций постоянно увеличивается. Эти мутации происходят в виде вставок пар оснований, их делеций, это могут быть сплайс-сайт мутации, точечные мутации и другие. Каждая из этих мутаций изменяет белковый продукт, и тем самым подавляет активность фермента. Проведенные недавно демографические исследования, показали, какие из мутаций возникают и распространяются в пределах мало многочисленных этнических групп. Основой для исследования стали следующие группы:

  • Евреи Ашкенази. Для них характерна вставка четырех пар оснований в 11 экзоне (1278insTATC). Это приводит к повреждению рамки считывания для HEXA гена. Эта мутация является самой распространенной среди евреев ашкенази, которая приводит к появлению инфантильной формы болезни Тея-Сакса.
  • Кейджн. В этой этнической группы (население которой проживает сегодня в Южной Луизиане, США), которая была отделена от остального населения на несколько веков спустя языковые различия, ХТС вызывают те же мутации, которые являются самыми распространенными среди евреев Ашкенази. Исследователи изучили родословную всех носителей из нескольких семей Луизианы и определили семейную пару, в которых впервые родился ребенок с ХТС. Однако, это супруги не было потомками евреев, живших во Франции в XVIII в.
  • Франко-Канадцы. Для этой популяции характерна делеция длинной последовательности нуклеотидов, которая приводит к возникновению тех же патологий, вызывающих выше описанные мутации (которые происходят у евреев ашкенази и кейджн). Как и количество евреев ашкенази, так и количество лиц франко-канадского населения быстро увеличилось, с небольшой группы учредителей, однако, при этом они оставались изолированными от остального населения через географические, культурные и языковые барьеры. Ранее считалось, что мутации в этих двух групп населения — идентичны, а распространенность ХТС в восточной провинции Квебека вызвана потоком генов. Некоторые ученые тогда утверждали, что «сексуально активный еврейский предок» привел к возникновению болезнетворной мутации среди франко-канадского населения. Эта теория в узких кругах (среди ученых генетиков) стала известна под названием «Гипотеза о еврейского торговца мехом». Однако дальнейшие исследования показали, что две мутации не имеют между собой ничего общего.

В 1960-х и в начале 1970-х годов, когда впервые стали известны биохимические основы болезни Тея-Сакса, последовательность ни мутации, которая вызвала любое генетическое заболевание не могла быть точно определена, ведь исследователи той эпохи еще не знали насколько распространенным может быть полиморфизм. Знание того времени отражает именно «гипотеза о еврейского торговца мехом», ведь в соответствии с ней, возможно распространение только одной мутации между популяциями. Дальнейшие исследования показали, что ХТС может вызвать большое количество мутаций, каждая из которых вызывает появление различных форм заболевания. Именно ХТС стала первым генетическим нарушением, которое показало возможность возникновения такого явления как компаундных (объединенная) гетерозиготность. Такие основательные знания стали доступны благодаря тому, что ХТС была первой болезнью для определения которой стали широко использовать генетический скрининг.

Само явление сочетанной гетерозиготности объясняет различные формы расстройства, в том числе и возникновение взрослой формы ХТС. Потенциально, заболевание может возникнуть в результате наследования двух отличных мутировавших копий гена HEXA, по одной от каждого родителя. Классическая инфантильная форма ХТС возникает, если ребенок унаследовал от обоих родителей одинаково мутировавшие копии гена, нарушение функции которого вызывает полную инактивацию процесса расщепления (биодеградации) ганглиозидов. Взрослая форма ХТС возникает через наследование различных мутаций. И несмотря на то, что лицо может быть гетерозиготной, однако она может унаследовать две различные мутации гена HEXA, совместное действие которых приводит к инактивации, изменения или уменьшение активности нужного фермента. Если у пациента хотя бы одна копия гена HEXA позволяет осуществлять гексозаминидаз свои функции, то следствием является возникновение взрослой формы ХТС.

У гетерозиготных носителей, то есть у лиц, которые унаследовали только одну мутантных аллелей, уровень активности фермента тоже несколько снижен, однако никаких признаков или симптомов заболевания у них не проявляется. Брюс Корф объясняет, почему у носителей рецессивных мутаций, как правило, не возникает симптомов генетического заболевания: «биохимические основы доминирования аллелей дикого типа над мутантными аллелями при врожденных метаболических заболеваниях, можно понять, изучив процесс функционирования белков. Ферменты — белки, которые катализируют химические реакции, то есть для нормального осуществления реакции катализа необходимо лишь небольшое количество вещества. Если в гомозиготных лиц, ген кодирующий деятельность фермента мутировавший, то это приводит к уменьшению активности фермента или вообще к его отсутствию в организме, то есть у этого лица будет проявляться ненормальный фенотип. Зато в гетерозиготных лиц уровень активности фермента не менее 50% от нормального уровня, через экспрессию (действие) аллелей «дикого типа». Обычно этого достаточно, чтобы предотвратить нарушение фенотипа. «

Диагностика

Совершенствование разработанных методов тестирования позволило невропатологам гораздо точнее диагностировать болезнь Тея-Сакса и другие неврологические заболевания. Однако, иногда болезнь Тея-Сакса диагностируется неправильно, потому что врачи не уверены в том, это разновидность генетического заболевания, характерного для евреев ашкенази.

У пациентов с данным заболеванием имеется «вишневая» пятно макулы, которую легко обнаружить врачу с помощью офтальмоскопа на сетчатке глаза. Это пятно является участком сетчатки, которая увеличивается из-за накопления ганглиозидов в окружающих ганглиозных клетках сетчатки (они нейронами центральной нервной системы). Таким образом, только вишневая пятна макулы является той частью сетчатки, которая обеспечивает нормальное зрение. Микроскопический анализ нейронов показывает, что они являются растянутыми (нагруженные Ганглиозиды) в связи с избыточным накоплением ганглиозидов. Без использования молекулярных методов диагностики, только вишневая пятна макулы является характерной чертой и признаком при диагностирования всех ганглиозидозив.

В отличие от некоторых других лизосомных болезней накопления (например, болезни Гоше, Немана-Пика, Сандхоффа), гепатоспленомегалия не является характерным признаком болезни Тея-Сакса.

Журналист Аманда Пазорник (Pazornik) описывает опыт семьи Арбогаст: «Пейтон была красивой девочкой, — но она не могла сидеть, переворачиваться, играть со своими игрушками. Причем симптомы Пейтон прогрессивно ухудшались. Громкий, непонятный шум пугал ее. Неспособность координировать движения мышц рта и языка вызвала першения во время приема пищи и приводила к избыточному выделению слюны ». Поскольку ни один из родителей Пейтон ни был евреем, ее врачи не подозревали, что она поражена болезнью Тея-Сакса, до тех пор пока ей не исполнилось 10 месяцев, именно тогда офтальмолог заметил вишневую пятно макулы в ее глазах. Пейтон умерла в 2006 году в возрасте 3,5 лет. Это характерный течение заболевания. Ребенок становится все более «ленивой» из-за нарушения нейродегенеративного развития и показывает чрезмерный рефлекс от гиперакузия Пораженная лицо становится все более вялой и имеет проблемы при потреблении пищи. Могут стать заметными спастичность и двигательные расстройства. Это расстройство является самым распространенным у евреев Ашкенази.

Профилактика

Скрининг

Скрининг ХТС осуществляется двумя возможными способами:

  • Тест на определение носителя. Во время его проведения выявляют или человек непораженная болезнью является носителем одной копии мутации. Многие люди, желающих пройти тест на определение носителя, является парами из групп риска, которые планируют создать семью. Некоторые лица и супружеские пары хотят пройти скрининг, поскольку они знают о наличии генетического заболевания у предков или членов их семьи.
  • Пренатальное тестирование помогает определить, унаследовал плод две дефектные копии гена, по одной от каждого родителя. При использовании данной диагностики, как правило, количество информации, по семейной истории и мутации (которые известны точно) есть больше. Пренатальное тестирование для ХТС, как правило, выполняют, если оба родителя не могут быть исключены как возможные носители. В некоторых случаях, статус матери, может быть известен, а отца или неизвестен или недоступен для тестирования. Этот тест может быть выполнен через анализ активности фермента HEXA в эмбриональных клетках полученных путем биопсии хориона или амниоцентеза. Если конкретная мутация была обнаружена у обоих родителей, то можно сделать точнее исследования с помощью технологий для анализа мутаций, а именно ПЦР (полимеразная цепная реакция, PCR).

Доступны два технических подходы к тестированию мутаций Тея-Сакса. Первым подходом является испытание ферментативной активности, когда тестируется фенотип на молекулярном уровне путем измерения уровня активности ферментов, в то время как анализ мутаций (второй подход) тестирует непосредственно генотип, ища известные генетические маркеры. Как и во всех медико-биологических исследованиях, для обоих подходов характерны ложноположительные и ложно отрицательные результаты. Два метода используются параллельно, поскольку испытания ферментативной активности может оказаться изменена в случае всех мутации, однако с некоторыми неубедительными результатами, в то время как анализ мутаций предоставляет достоверные результаты, но только для известных мутаций. Семейная история может быть использована для выбора эффективного направления тестирования.

Обе пренатальная диагностика и диагностика определения носителя путем определения ферментативной активности стали доступны в 1970-х годах. Анализ мутаций был постепенно добавлен в перечень исследований после 1990 года, поскольку стоимость ПЦР уменьшилась. Со временем, после того как известная база мутаций увеличилась, анализ мутаций стал играть значительную роль.

Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Проверьте также
Закрыть
Кнопка «Наверх»
Закрыть
Закрыть