Г

Геномный импринтинг

Геномный импринтинг — это явление, заключающееся в отличии экспрессии некоторых генов в зависимости от того, какое они имеют происхождение — материнское или отцовское. То есть для части генов активна только копия унаследованная от матери (например H19 и CDKN1C), для других — только от отца (например ИФР-2). Геномный импринтинг — это одна из форм неменделивського наследования, оно связано с эпигенетическими явлениями, то есть обеспечивается метилирования ДНК или модификацией белков гистонов и не сопровождается изменением последовательности нуклеотидов.

Больше примеров импринтированных генов было обнаружено у организмов, имеющих так называемый «плацентарный характер» эмбрионального развития: в плацентраних млекопитающих и цветочных растений. Однако отдельные случаи найдены также и в насекомых (сциарид и плодовой мушки), нематод (Caenorhabditis elegans).

Примеры

Синдромы Ангельмана и Прадера-Вилли

Примером явления геномного имппринтингу у человека есть наследования синдромов Ангельмана и Прадера-Вилли. Первый проявляется в замедлении физического и умственного развития, нарушении сна, приступах, резких движениях, также больные часто улыбаются, смеются и ведут себя так, будто они вообще счастливы. Второй синдром заключается в отсутствии контроля за потреблением пищи, в результате чего больные часто переедают и болеют ожирением, а также в пониженном тонусе мышц, сколиозе, повышенной сонливости, сниженной активности половых желез и др. Оба синдромы вызываются одной и той же мутацией: делецией в области 15q11q13. В 1989 году Николлс и коллеги выяснили, что синдром Прадера-Вилли возникает вследствие делеции в пятнадцатый хромосоме родительского происхождения, в то время как Ангелмана — в хромосоме материнского происхождения.

Наследование гена ИФР-2

Другой пример геномного импринтинга — наследование гена инсулиноподобного фактора роста-2 (ИФР-2), необходимого для пренатального роста (мыши, не экспрессирующих этого гена рождаются вдвое меньше обычных). Для фенотипа важна только родительская копия этого гена, поскольку только она транскрибируется. Таким образом мыши, унаследовавшие дефектный ген от отца будут карликовыми, в то время как дефектный ген унаследован от матери никак не повлияет на размер потомства.

Импринтиг родительского гена ИФР-2 обеспечивается метилированием ДНК, хотя эта модификация обычно вызывает угнетение экспрессии определенного гена, в этом случае она наоборот активирует. Модифицируется не один структурный ген и не его промотор, а так называемый изоляторный элемент вблизи структурного гена. К этой последовательности в неметильованому состоянии присоединяется белок CTCF, что препятствует взаимодействию гена ИФР-2 с енхансерною последовательностью. Если изоляторный элемент метилированный, то такая коммуникация становится возможной, потому, что присоединение CTCF не происходит, соответственно экспрессия гена ИФР-2 происходит очень активно.

Объяснение явления геномного импринтинга

Диплоиднисть считается эволюционно «выгодной» признаку, поскольку у организма, что имеет две копии определенного гена, они всегда «подстраховывают» друг друга, получив дефектный ген от одного из родителей особь все еще имеет шанс на нормальную жизнедеятельность благодаря копии полученной от другого. Геномный импринтинг является формой моноалельои экспрессии генов, при которой описана преимущество диплоидности полностью нивелируется, а следовательно это явление должно предоставлять организмам какую альтернативную — и сильную — селективное преимущество, или иметь другое эволюционное объяснение. Биологическая роль геномного импринтинга до сих пор не выяснена, по ее объяснение было предложено несколько гипотез.

Повышение способности к эволюционирования

Одно из объяснений биологической роли геномного импринтинга предполагает, что это явление может повышать способность организмов эволюционировать. Благодаря импринтинга аллель определенного гена одно или несколько поколений может оставаться «в тени», то есть совсем не влиять на фенотип организма. При таких условиях он не будет испытывать селекционного давления, и в нем сможет накопиться определенное количество мутаций. Авторы гипотезы считают, что таким образом темпы эволюции могут увеличиться, поскольку иногда для приспособительных изменений необходимо сочетание двух или более мутации, которые сами по себе были бы смертельными.

Эта гипотеза имеет ряд недостатков: во-первых, повышение темпов эволюции выгодно только для целой группы организмов, а не для каждой особи в отдельности, поэтому не понятно, каким образом оно могло впервые установиться в определенной группе и может препятствовать индивидуумам ревертуваты к биалельнои экспрессии генов . Во-вторых, для аллелей с рецессивными мутациями геномный импринтинг не только не увеличивает количества поколений, в течение которых они не испытывают действия отбора, а наоборот — уменьшают ее. В-третьих, эта гипотеза не позволяет предусмотреть какие именно гены будут подлежать импринтинга и в какой именно пола.

Бомба замедленного действия яичников

Вамуза и Мэнн предложили на объяснение геномного импринтинга гипотезу, которую они назвали «англ. Ovarian time bomb» (OTB) — бомбой замедленного действия яичников. Согласно этому подходу импринтинг призван уменьшить вероятность злокачественного перерождения клеток зародышевой линии у женщин. Иногда неоплодотворенные ооциты начинают спонтанно развиваться, в результате чего возникают яичниковые тератомы, однако, обычно такие опухоли является относительно доброкачественными, потому, что образованные клетки не могут дифференцироваться в инвазивный трофобласт. Для развития трофобласта необходимые гены отца. Авторы OTB считают, что основная роль геномного импринтинга — «выключить» в ооцитах гены, отвечающие за развитие трофобласта, чтобы предотвратить образование злокачественных терато. Поскольку в сперматозоидах эти гены «включены», после оплодотворения сможет происходить нормальное развитие.

Хотя эта гипотеза дает поясення импринтинга генов, отвечающих за рост трофобласта, в материнском геноме, и генов, отвечающих за подавление трофобластного роста, — в родительском, однако значение отключения не связанным с этими процессами генов, остается непонятным. Авторы предполагают, что они могли просто случайно «попасть под горячую руку» вследствие неадекватного распознавания нужных генов машинерией импринтинга. Кроме того, эта гипотеза не может объяснить геномного импринтинга у организмов с неинвазивной плацентой, например у овец.

Семейная теория геномного импринтинга

Наибольшее признание имеет так называемая «семейная теория» или теория конфликта, которая утверждает, что это явление является следствием «эволюционной битвы полов». Импринтинг характерен преимущественно для плацентраних млекопитающих и цветочных растений, причем ему подлежат в большой степени гены необходимы для эмбрионального развития. Предполагается, что геном отца больше «заинтересован» в том, чтобы эмбрионы росли большими (ведь с каждая особь пытается распространить свои гены, а большие и здоровые дети будут иметь больше шансов на выживание), геном матери больше «заинтересован» в том, чтобы зародыши НЕ вырастали слишком большими, так как это может негативно сказаться на здоровье самой самки. Поэтому в родительском геноме ген, отвечающий за рост включен, а в материнском — выключен.

Основным автором семейной теории геномного импринтинга является Дэвид Гейг (англ. David Haig), она базируется на концепции включая приспособленности предложенной Гамильтоном. Согласно этому подходу приспособительная ценность гена рассчитывается как сумма эффекта его экспрессии в организма несет этот ген, и эффектов на другие организмы умноженных на их родство с особью носителем. При этом родство можно разделить на две составляющие — родство по материнской линии (r m) и родство по отцовской линии (r p), например для сводного брата по материнской линии r = 1/4, что является средним арифметическим между r m = 1 / 2 и r p = 0.

Если рассмотреть гены, экспрессируются в тканях зародыша и влияют на получение ресурсов от матери, то они одновременно будут положительный эффект для самой особи (B) и отрицательный эффект для других потомков той же самки (C). Последние с большей вероятностью будут нести аллели, которые особь унаследовала от матери, чем аллели, которые она унаследовала от отца, потому что самка может в будущем рожать детей и от других самцов. Так что в этом случае r m> r p, из-за чего аллели унаследованные от матери и от отца могут вступать в конфликт в вопросе, брать дополнительные ресурсы от матери если B — r m C <0 <B — r p C. На этот вопрос можно посмотреть с другой стороны: получение дополнительных ресурсов дает прямую преимущество зародыше (B) и стоит его матери (C ') и отчество (C). В общем C '> C и опять же возможен конфликт между аллелями зародыша унаследованными от отца и унаследованными от матери, когда B — C' <0 <B — C.

Оба подхода предполагают, что должен наблюдаться импринтинг промоторов роста материнского происхождения и ингибиторов роста родительского происхождения, по крайней мере в условиях, когда самка может спариваться с более чем одним самцом, большая часть расходов, связанных с выводом потомства ложится именно на нее и потомки могут влиять на распределение материнских ресурсов. Последнее условие выполняется только у организмов с постзиготичною заботой.

Расчеты в области количественной генетики и теории игр показали, что тот из аллелей (родительского или материнского происхождения), который способствует большему количеству продукта определенного гена, будет отвечать за всю продукцию этого гена в состоянии эволюционной равновесия, другой будет полностью выключен, такая особенность получила название принципа «громче голос торжествует» (англ. loudest-voice-prevails).

Критика семейной теории

Семейная теория геномного импринтигу подверглась критике как относительно ее теоретического построения, так и в отношении ее применения для объяснения конкретных феноменов.

Одним из аргументов, которые могут дать основания сомневаться в логической целостности семейной теории, является то, что она построена главным образом на основе вычислений в области теории игр, в то время как расчеты популяционной генетики предусматривают иное поведение аллелей генов. Кроме того, возникают трудности с объяснением некоторых явлений: например исследования однобатькивських дисомий (англ. Uniparental disomy, UPD), вопреки предположениям семейной теории показывают, что большинство родительских UPDs имеют результатом уменьшен размер потомства или не имеют на него никакого эффекта. Также некоторые авторы указывают на то, что по логике теории конфликта, эффекты импринтигу должны исчезать после того, как потомство становится независимым от матери, однако этого не наблюдается.

В общем эволюционное объяснение геномного импринтинга является полем для активных научных споров, но семейная теория является наиболее признанной.

Видео по теме

Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Проверьте также
Закрыть
Кнопка «Наверх»
Закрыть
Закрыть