Лептин (от др.-греч λεπτός — тонкий) — пептидный гормон жировой ткани (адипокины), действующий на рецепторы в гипоталамусе, уменьшая аппетит и увеличивая термогенез. Вместе с инсулином, гормоном поджелудочной железы, принадлежит к молекулам, сигнализирующих о содержании жировой ткани в организме. Недостаток лептина приводит к ожирению. В состав лептина входит 167 аминокислот.

История открытия

Лептин был открыт в 1994 как продукт гена OB у лабораторных мышей. Животные гомозиготные по дефектной копией этого гена (генотип ob / ob) постоянно проявляли поведенческие и физиологические реакции, характерные для состояния голодания: у них был повышен уровень кортизола в плазме, неконтролируемый аппетит, в результате которого развивалось ожирение, а масса тела в три раза превышала нормальную , отсутствие способности поддерживать тепло тела, также эти животные не размножались. В мутантных мышей наблюдались некоторые симптомы, напоминающие сахарный диабет, они были инсулинрезистентнимы. Инъекция лептина ob / ob животным приводила к уменьшению массы тела, повышение подвижности и термогенеза.

Позже был открыт второй мышиный ген DB (от англ. Diabetic), который играл роль в регуляции аппетита. Гомозиготные по мутантным геном этого гена животные (db / db) страдали от ожирения и диабета. Как выяснилось, ген DB кодирует рецептор лептина.

Физиологическое действие

Лептин выделяется жировой тканью в кровь, с которой переносится в головной мозг, где действует на участках, отвечающих за пищевое поведение, а именно в дугообразном ядре гипоталамуса. Основной физиологический эффект этого гормона проявляется в уменьшении потребления питательных веществ и увеличении затрат энергии. Взаимодействие лептина с его рецептором в гипоталамусе стимулирует возникновении нервных сигналов к участкам мозга, регулирующих аппетит. Также он активирует симпатическую нервную систему, что приводит к увеличению артериального давления, частоты сердечных сокращений и термогенеза, что происходит путем разъединения процессов клеточного дыхания и синтеза АТФ в митохондриях белой жировой ткани. В результате большое количество энергии, запасается в форме жиров, может быть преобразована в тепло.

Количество лептина, выделяется зависит как от количества, так и от размера адипоцитов. Во время голодания количество лептина в крови уменьшается, что приводит к увеличению синтеза нейропептида Y орексигеннимы нейронами. Это в свою очередь вызывает увеличение потребления пищи, а также более эффективное использование энергии. В частности прекращается разъединения дыхания и синтеза АТФ в митохондриях, уменьшается термогенез и мобилизация жиров. Вероятно лептинова сигнальная система возникла у животных не для предотвращения чрезмерного увеличения массы тела, а именно для приспособления активности и метаболизма в условиях голодания. К другим последствиям уменьшение количества этого гормона принадлежит угнетение выделения тиреоидных гормонов, в результате чего замедляется базальный метаболизм, уменьшение уровня половых гормонов (предотвращения размножения), активации продукции глюкокортикоидов. Таким образом, снижая энергетические затраты и повышая использование внутренних ресурсов, уменьшена концентрация лептина может помочь животному пережить периоды нехватки пищи.

Лептин также необходим для нормального развития нервных сетей в гипоталамусе. При нехватке этого гормона у мышей в период раннего развития мозга рост нервных окончаний с дугообразного ядра замедляется, причем поражаются как орексигенни, так и анорексичных пути, хотя последние в меньшей степени.

Молекулярный механизм действия

Сигналювання лептина происходит при посредничестве системы, используемой рецепторами интерферона и факторов роста, а именно JAK / STAT. Лептиновий рецептор является мономером с одним трансмембранным доменом, лиганд связывается с внеклеточными доменами двух таких рецепторов, в результате чего происходит их димерезиция. После этого оба мономеры фосфорилируются Янус-киназы (Ja nus k inase, JAK) по специфическим остаткам тирозина, в результате чего последние становятся местами заякорювання трех белков семьи STAT (s ignal t randucers and a ctivators of t ranscription) 3, 5 и 6. Присоединенные STAT становятся субстратами для тех же киназ JAK и после фосфорилирования димерезуються и мигрируют в ядро, где связываются со специфическими нуклеотидных последовательностей, влияя на экспрессию генов. В частности увеличивается транскрипция гена проопиомеланокортина, что является предшественником анорексигенных пептида α-MSH (α-меланоцитстимулирующего гормона).

Лептин влияет на синаптическую передачу между нейронами дугопдибного ядра и жировой и другими тканями. В частности увеличивается высвобождение норадреналина, который в жировой ткани при посредничестве β 3 адренорецепторов, вызывает увеличение экспрессии гена UCP1, продуктом которого является разъединяя белок митохондрий термогенин.

Взаимодействие с инсулином

Лептин увеличивает чувствительность клеток печени и мышц к инсулину. Одна из гипотез объясняет такой эффект взаимодействием между тирозинкиназы активированными одним гормоном, и тирозинкиназы активированными другим. Совместные вторичные посредники обоих путей позволяют лептина запускать некоторые из реакций, стимулированных инсулином через субстрат-2 инсулинового рецептора (insulin receptor substrate-2, IRS-2) и фосфоинозитида-3-киназу (phosphoinositide 3-kinase).

Лептин и ожирение у людей

Несмотря на то лептин действует как гормон способен уменьшать массу тела, преимущественно у людей и животных, страдающих ожирением, его уровень в крови сильно повышен, а инъекции лептина не дают никакого эффекта. Вероятно, в этих случаях повреждены какие-то другие элементы сигнального пути этого гормона, и организм, безуспешно пытаясь компенсировать это, повышает уровень продукции самого лептина.

Только в тех редких случаях, когда ожирение у людей возникает именно в результате мутации гена OB его можно успешно лечить введением лептина.

Изображения по теме

  • Лептин