М

Мускариновых ацетилхолиновых рецепторов

Общие данные

Мускариновые рецепторы представляют собой (вместе с никотиновыми) один из двух классов ацетилхолиновых рецепторов. Этот класс рецепторов селективно активируется алкалоидом мускарином из гриба Мухомор красный (Amanita muscaria), и блокируется алкалоидами красавки — такими как атропин и скополамин. Мускариновые рецепторы участвуют в проведении ацетилхолин-зависимых нервных сигналов в синапсах ЦНС, автономных ганглиев, гладкой мускулатуры и других систем, обладающих парасимпатическая иннервация.

Мускариновые рецепторы являются представителями семьи рецептрив, связанных с G-белками. С 1986 по 1990 год было выделено генетические последовательности, кодирующие несколько типов мускариновых рецепторов (в среднем 5, обозначаемых сочетаниями М2-М5). Разница между этими типами заключается в распределении в организме, фармакологических свойствах и путях передачи нервного сигнала. Такая гетерогенность повышает вероятность селективного возбуждения мозга и других органов; соответственно, фармакология мускариновых рецепторов является объектом интенсивных исследований.

Структура

Мускариновых рецепторов любого типа состоит из единого полипептидной цепи длиной 440-540 остатков аминокислот, из внеклеточного N-концом и внутриклеточным С-концом. Гидропатический анализ аминокислотной последовательности обнаружил семь отрезков длиной 20-24 остатки, которые формируют спиралевидные структуры, пронизывающие клеточную мембрану нейрона. Аминокислотная последовательность в этих отрезках очень консервативной (более 90% совпадение) во всех пяти типов мускариновые рецепторы. Между пятым и шестым доменами, пронизывающие мембрану, находится большая внутриклеточная петля, очень вариативной по своему составу и размеру в различных типов рецептора. На третий внутриклеточной петли, а также на С-конце рецепторной молекулы, расположенные несколько последовательных отрезков, на которых происходит фосфориляция при передаче нервного импульса. Остатки цистеина, один из которых расположен вблизи третьего трансмембранного сегмента, а другой — в середине второй внеклеточного петли, связанные дисульфидной мостиком. В работе Zeng and Wess (2000) было показано, что мускариновые рецепторы типа М3 образуют на поверхности нервной клетки связаны дисульфидными мостиками димеры. На внеклеточного N-терминальном домене обнаружено от двух до четырех (в зависимости от типа рецептора) мест N-гликозиляции, благодаря которым до 25% массы рецептора могут составлять олигосахариды.

Благодаря мутационном анализа были выявлены участки на рецепторной молекуле, вовлечены в процесс связывания лиганда и G-белков. Ацетилхолин связывается с участком, находящимся в складке, сложившейся спирально закрученными трансмембранными доменами. Остаток аспартата в третьем трансмембранном домене участвует в ионной взаимодействия с четвертичным азотом ацетилхолина, в то время как последовательности остатков тирозину и треонина, расположенные в трансмембранных сегментах примерно на трети расстояния от поверхности мембраны, формируют водородные связи с мускарином и его производными. Согласно результатам фармакологических исследований, сайт связывания антагонистов перекрывает сайт, с которым связывается ацетилхолин, но в дополнение привлекает в свой состав гидрофобные участки белковой молекулы рецептора и окружающей клеточной мембраны. Мускариновые рецепторы, кроме того, содержат сайт (или сайты), благодаря которым происходит аллостерический регуляция рецепторной ответы большим количеством соединений, в частности галамином, который снижает степень дисоциации холинергических лигандов. Сайт связывания галамину включая шестой трансмембранный домен, а также третьего внеклеточного петлю.

Большое количество участков данного рецептора участвует во взаимодействии с передающими G-белками. Это особенно касается структур второй внутриклеточной петли и N- и С-терминальных отрезков третьей внутриклеточной петли. Десенситизация мускариновых рецепторов, вероятно, вызывает фосфориляции треониновых остатков на С-терминальном отрезке рецепторной молекулы, а также на нескольких участках третьего внутриклеточной петли.

Функции

Мускариновые рецепторы несут целый набор различных физиологических функций. В частности, они представлены в автономных ганглиях и постганглиозних волокнах, отходящих от этих ганглиев в органы — мишеней. Таким образом, мускариновые рецепторы оказываются вовлеченными в передачи и модуляции таких парасимпатических эффектов, как сокращение гладкой мускулатуры, расширение сосудов, снижение частоты сокращения сердца, и секреция в железах.

В ЦНС холинергические волокна, в состав которых входят интернейронов с мускариновыми синапсами, локализованные в коре головного мозга, ядрах ствола мозга, гиппокампе, стриатуме и в меньшем количестве — во многих других регионах. Центральные мускариновые рецепторы наносят влияние на регуляцию сна, внимания, обучения и памяти. Менее важными функциональными характеристиками данных рецепторов является участие в регуляции движений конечностей, анальгезии и регуляции температуры тела.

Рецепторы типа М2 и М4 могут встречаться на пресинаптических мембранах и регулировать высвобождение медиатора в синапсе; но в основном мускариновые рецепторы типов М2 и М4 является постсинаптическими.

Рецептры типа М1 участвуют в регуляции проведения калиевых каналов, агонист-индуцированных судом, и в подавлении медленных, вольт-независимых кальциевых токов. Рецепторы типа М2 участвуют в формировании явления брадикардии, сокращении гладкой мускулатуры желудка, мочевого пузыря и трахеи. Рецепторы типа М3 приобщаются к секреции слюны, сокращении зрачков и сокращении желчного пузыря. Рецепторы типа М4 вовлечены в процессы регулирования некоторых аспектов локомоторной активности (включая модуляцию моторных эффектов дофамина).

Проведение нервных сигналов

Мускариновые рецепторы способны изменять активность клеток, на которых они расположены, с помощью большого количества путей передачи сигнала. Активация биохимических путей передачи нервного импульса происходит в зависимости от природы и количества рецепторного подтипа, эффекторных молекул, а также протеин-киназ, что экспрессируются в данной ткани и возможности взаимного влияния между различными цепями передачи нервных сигналов. Нечетные номера рецепторных подтипов, М1, М3 и М5, эффективно взаимодействуют с коклюш токсин — нечувствительными G-белками семьи Gq / G11, стимулируя фосфолипазу С (β-подтип). Фосфолипаза С высвобождает вторичный мессенджер, диацилглицерол и инозитол-трифосфат, с фосфатидилинозитолу. Диацилглицерол активирует протеинкиназы С, в то время как инозитол-трифосфат высвобождает Са 2+ из внутриклеточных резервуаров. Парные номера рецепторных подтипов ингибируют аденизат-циклазы, привлекая к этому процессу G-белки подтипа Gi.

Эта простая классификация была недавно расширена благодаря открытию передающих путей, к которым привлечены дополнительные протеины, включая βγ-субъединицы G-белков, а также вторичные эффекты взаимодействия между различными путями передачи сигнала. Стиимуляция мускариновых рецепторов активирует большое количество как деполяризующих, так и гиперполяризующий токов благодаря прямым и косвенным механизмы влияния. В общем, мускарин-чувствительная передача сигналов регулируются с помощью агонист-индуцированной фосфориляции (Lee et al., 2000; Roseberry and Hosey, 2001; Schlador et al., 2000). В то же время мыши, в организме которых наблюдается дефицит киназы-5 рецепторов, сопряженных с G-белками, демонстрируют повышенную-чувствительность к мускарину Gaineldinov et al., 1999).

Изображения по теме

  • Мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
  • Мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
  • Мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
  • Мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Проверьте также
Закрыть
Кнопка «Наверх»
Закрыть
Закрыть