П

Патогенез бокового амиотрофического склероза

Процессы и механизмы развития бокового амиотрофического склероза остаются не до конца выясненными из-за отсутствия знаний о причине болезни. С одной стороны, несмотря на различные типы БАС, патогенез подобен. С другой стороны не до конца выяснены процессы, которые преобладают при том или ином типе. Также не известно, какие процессы являются первичными, а какие вторичными (например, избыток глутамата может вызывать увеличение количества внутриклеточного кальция, а тот в свой очередь будет способствовать пероксидным реакциям, или наоборот, избыток кальция способствует образованию свободных радикалов, те повреждают глию и это ведет к излишне глутамата). Всего в реакций, которые имеют место в патогенезе бокового амиотрофического склероза, относят:

  • эксайтотоксичность
  • повреждения свободными радикалами
  • дисфункция митохондрий
  • активация апоптоза
  • агрегация белков
  • нарушение аксонного транспорта
  • нарушения связаны с нейротрофическими факторами
  • патология глии

Эксайтотоксичность

Эксайтотоксичность — это повреждение нейронов, вызываемое чрезмерным влиянием глутамата и других возбуждающих аминокислот (аспартат, экзогенные ексайтотоксины). В 40% больных спорадический амиотрофический склероз в спинномозговой жидкости присутствует повышенный уровень глутамата. При БАС имеется уменьшение внутриклеточного глутамата и рост внеклеточного; наибольшее уменьшение внутриклеточного глутамата имеющееся в моторной коре и нейронах переднего рога спинного мозга. Кроме глутамата, в клетках наянои уменьшение N-ацетиласпартатглутамату (NAAG), который может расщепляться до глутамата. Исследование больных болезнью Гуам показало, что в саго имеющиеся ексайтотоксины. Таким образом, эксайтотоксичность присутствовавшими в патогенезе бокового амиотрофического склероза.

Избыток глутамата связывают с нарушением в системе утилизации этой возбуждающей аминокислоты. Так, переоксидни реакции ведут к повреждению на посттрансляционной модификации белка в астроцитах, продуцирующих EAAT2 (англ. Exitatory amino acid transporter). EAAT2 — это белок, который призван быстро очистить внеклеточную вещество от глутамата и, таким образом, уменьшить патогенный влияние на нейроны. Поскольку этого не происходит, то большое количество глутамата взаимодействует с AMPA-рецепторами, NMDA-рецепторами и каинатнимы рецепторами. Имеющиеся данные о том, что мотонейроны погибают, если в них происходит имела экспрессия субъединицы Glu-R2 в AMPA-рецепторах, которая отвечает за выход кальция. Надлищок кальция входит через VGCC-каналы и активирует энзимы, которые в дальнейшем усиливают образование свободных радикалов, повреждения митохондрий, нарушение фосфорилирования белков, активацию апоптоза. Дополнительный фактор, который усиливает эксайтотоксичность — это наличие антител к α-субъединицы VGCC-каналов. Роль эксайтотоксичности неоднозначный, ведь в 50-60% Нет изменений связанных с метаболизмом возбуждающих аминокислот. Например, у мышей с нок-аутом гена GLT1, кодирующий одноименный белок (та же функция, что и в в EAAT2 у людей) гибели мотонейронов не происходит. Также, в мотонейронам, которые устойчивы к ексайтотоксичного повреждения происходит повышенная экспрессия кальцийсвязывающий белков. С другой стороны, еще невозможно сказать, что первично: ексайтотоксична действие или пероксида реакции и или ексайтоксичнисть есть следствие или предпосылкой смерти нейрона. Еще один интересный факт — это дегенерация холинергический нейронов (мотонейроны являются таковыми), которая связана с нарушением влияния кальцитонин-гензвьязаного белка (англ. Calcitonin gene related peptide, CGRP) этот белок регулирует синтез постсинаптических ацетилхолиновых рецепторов.

Перекисное окисление

Возникновение большого количества свободных радикалов с одной стороны объясняется мутацией в ряде случаев семейного бокового амиотрофического склероза SOD1, а с другой стороны эксайтотоксичность, избытком кальция, ведет к активации синтазы оксида азота, синтазы ксантина и фосфолипазы A2. Следует отметить, что свободные радикалы возникают и в норме, однако обезвреживаются антиоксидантной системой, которая нарушена при болезни. Свободные радикалы повреждают белки, липиды и нуклеиновые кислоты, ведет к агрегаций белков, мутаций в генах (особенно повреждается ДНК митохондрий, которые кодируют некоторые составляющие дыхательной цепи в митохондриях), нарушение целостности мембран клеток и органелл. Легче окислению подлежат SH-группы цистеина. Эти группы входят в состав большого количества активных центров ферментов, обеспечивающих третичную структуру белка. Альдегидные соединения (например, малоновый диальдегид), которые возникают при нарушении антиоксидантной системе, способствуют образованию межмолекулярных «сшивок». Радикалы способны проникать в межклеточное пространство, а оттуда в астроглию, они повреждают и ее; это может проявляться снижением количества EEAT2 и развитием эксайтотоксичности. OH-радикал активно взаимодействует с ДНК и РНК, что приводит к мутациям, нарушения синтеза ферментов. Соответственного ему действие имеет пероксинитрит, но основная его точка приложения — тирозин остатки белков, что делает невозможным их фосфорилирования. Он также взаимодействует с углекислым газом с образованием нитрокарбонат-аниона, что большую роль у больных с дыхательными проблемами. Еще одно важное явление, связанное с пероксинитрита — это взаимодействие с железом в митохондриях и нарушения в дыхательной цепи. Пероксинитрит способствует агрегации белков в митохондриях с последующей их деструкцией и выходом факторов, активирующих апоптоз. Повреждения митохондрий рассматривают как звено, которое соединяет пероксидные реакции и эксайтотоксичность.

Активация апоптоза

Апоптоз — это генетически контролируемая гибель клетки. При боковой амиотрофический склероз апоптоз имеет одну особенность: перед апоптозом происходит реактивация (по своей сути канцерогенез) клеточного цикла. Реактивация клеточного цикла происходит в условиях эксайтотоксичности, ПЕРОКСИДНОГО окислении, нехватки нейротрофических факторов. Именно с последним фактором связывают и «дефект» клеточного цикла: он останавливается в G1 / S- или G2-фазе, а спустя запускается апоптоз. Явление сосуществования апоптоза и неправильного деления клетки при боковой амиотрофический (и при иншних нейродегенеративных болезнях) называется «митотической катастрофы». Среди причин возникновения апоптоза называются дефекты «защитных» белков, таких как Bcl-2, NIAP (neuronal inhibitor apoptosis protein), SMNP (survival motor neuron protein), которые ингибируют активацию и скорость запрогромованои гибели. Активации апоптоза способствуют и эксайтотоксичность, которая, косвенно через кальций, активирует ферменты, повреждающие органеллы и мембраны, особенно митохондрии, и перекисного окисления. При повреждении митохондрий из них выделяется апоптоз-индуцирующий фактор (AIF), который вызывает фрагментацию ДНК. При боковой амиотрофический склероз повышается экспрессия таких рецепторов, как p75 NGFR, увеличивается экспрессия генов c-jun и c-fos, активируется каспазный путь. Активация c-jun и c-fos, а также продуктом их активации — AP-1 комплексом — заключается в образовании патологических белков. Морфологические проявления апоптоза — это сморщивание нейрона, фрагментация хроматина, сохранения органелл и плазматической мембраны, наличие апоптичних телец.

Агрегация белков

Из-за повреждения (через лию свободных радикалов, например) структуры возникает агрегация белков, которая патоморфологический проявляется различными внутриклеточными включениями. Эту агрегацию пытаются объяснить полимерезацийно-конформационной теорией. Она сводится к тому, что сначала происходят конформационные изменения в строении белка, а затем происходит агрегация. В норме чрезмерной агрегации противодействуют протеолитические системы и белки-шапероны; и первое, и второе при боковой амиотрофический склероз функционирует насправно. Так, исследования на мышах показало, что мутантная СОД 1 способна ингибировать убиквитин-протеасомного комплекс. Мутанта СОД 1 также образует нерастворимые агрегаты в аксонам. Активация микроглии также негативно влияет на этот комплекс, например через посредство интерферона происходит замещение β-субъединицы протеасомы на β1-субъединицы, что значительно уменьшает возможность протеасомы в расщеплении белков. Существуют данные о генетической природе этих процессов. Так мутации генов, кодирующих шапероны ведет к развитию нейродегенеративных болезней. Явным доказательством того, что при боковой амиотрофический склероз является нарушение в убиквитин-протеасомного комплексе, имунореактивнисть к убиквитина различных включений, которые находят при болезни.

Нарушение аксонного транспорта

Аксонный транспорт обеспечивает связь нейрона с клеткой-мишенью. При боковой амиотрофический склероз он нарушен. Нарушение может локализоваться в одном из составляющих, которые обезпечивают аксонный транспорт. Прежде всего, для того, чтобы происходил аксонный транспорт необходим нормальный аксон. Цитоскелет аксона особенно зависит от нейрофиламентов, которые обеспечивают стабильность его структуры и медленный аксонный транспорт. Нейрофиламенты является триплетным белком, который складаетьcя с легкой (NF-L), средней (NF-M) и тяжелой (NF-H) субъединиц. Эти белки очень хорошо фосфорилируются; уровень их фосфорилирования также влияет на потребность их деградации. В случае болезни их фософрилювання нарушено, они излишне фосфорилированные. При этом нарушено и их дефосфорилювання, что приводит к их накоплению. Так, при Западно-Тихоокеанской форме, избыток алюминия в воде к нарушению фосфорилирования нейрофиламентов, что ведет к образованию високофосфорильованои NF-H. Особенно важным является нарушение фосфорилирования NF-H, которое считают ключевым фактором агрегации нейрофиламентов. Есть данные о генетических точечные мутации, вытекающих на структуру нейрофиламентов. Опыты на мышах, которые были генетически модифицированы и в них происходила чрезмерная экспрессия генов, кодирующих нейрофиламенты, продемонстрировали развитие процесса подобного боковой амиотрофический склероз.

Кроме стабильного цитоскелета и медленного аксонного транспорта при боковой амиотрофический склероз поражается кинезин, который в основном обеспечивает быстрый антеградный транспорт, и динеин-динактиновий комплекс, который в основном обеспечивает быстрый ретроградный транспорт. Мутация динактину ведет к нарушению ретроградного транспорта, который обеспечивает поступление к телу нейрона нейротрофинов. Известно, что мутация кинезин имеется при таких болезнях, как болезнь Шарко-Мари-Тута. На опытах с мышами доказано существование взаимодействия (агрегации) кинезин и мутантной СОД 1 с участием гистонов деацитилазы 6.

Нейротрофины

В 1981 году была предложена общая для всех нейродегенеративных болезней теория о том, что они возникают из-за нарушения, связанные с нейротрофическими факторами. Нейротрофины (нейротрофического фактора) — вещества, которые необходимы для правильного созревания и роста нервной системы, а также поддержке «выживаемости» нейронов. Они продуцируются астроглией (которая тоже поражена при болезни) и органами-мишенями, которые нейрон иннервирует. Существует несколько теории о том, как возникает нарушения при боковой амиотрофический склероз: уменьшение продукции мышечных нейротрофинов, нарушения аксонного транспорта и, как следствие, факторы не могут прийти к нейрону, потеря нейроном возможности реагировать на действие нейротрофина. В опытах на мышах было показано, что мутация гена crb33, кодирующий рецептор к глиального росткового фактора (один из классов нейротрофинов) ведет к уменьшению количества нейронов на 79%. Следует отметить, что в случае соматомотонейронив (и в отличие от чувствительных и вегетативных) гибель возникает только при нарушениях связанных с несколькими нейротрофическими факторами. Так, при нарушениях генов, кодирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста у мышей возникает состояние, подобное бокового амиотрофического фактора. Согласно данным аутопсии у больных боковой амиотрофический склероз в передних рогах есть уменьшено количество ресничного нейротрофического фактора.

Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Кнопка «Наверх»
Закрыть
Закрыть