Р

Редактирования РНК

Редактирования РНК (англ. RNA editing, RNAe) — направленное изменение отдельных нуклеотидов в РНК после транскрипции; клеточные процессы, ведущие к модификации РНК, которая не связана с последовательностью матрицы ДНК (или РНК), с которой считана модифицированная РНК. Другими словами, редактирование РНК определяют как такую ​​пислятранскрипцийну изменение РНК, которая является сплайсингом, кепуванням, полиаденилирования или деградацией. Результатом изменения нуклеотидов в РНК могут быть изменения последовательности аминокислот и функции белка; появление или исчезновение сайтов сплайсинга мРНК; изменение последовательностей тРНК; отмена подавления трансляции с помощью микроРНК. Колебания уровня редактирования РНК наблюдаются при некоторых нервных заболеваниях, онкологических и инфекционных патологиях.

Редактирования РНК характерно почти исключительно для эукариот, хотя у бактерий и архей обнаружено несколько механизмов редактирования тРНК. Различные группы эукариот имеют различные механизмы посттранскрипционная замены нуклеотидов, часто являются уникальными для каждой группы.

Общебиологическое значение

Редактирования РНК является механизмом посттранскрипционная изменений РНК. Этот процесс вместе с альтернативный сплайсинг увеличивает многообразие белков, кодируемых в ДНК, а также позволяет расширить функциональную активность некодирующих РНК. Существуют различные оценки распространения редактирования РНК в природе, поэтому и вклад процесса в регуляцию работы клетки оценивается специалистами неоднозначно. Сразу после открытия редактирования воспринималось как редкое явление, характерное для противостою и растений. Зато 2010 американская исследовательница Мингьяо Ли сообщила, что у млекопитающих изменения испытывают более 95% транскриптов. В дальнейшем такая оценка подвергалась критике молекулярных биологов как преувеличение. К началу 2015 году в человека было надежно установлено 115 сайтов редактирования в мРНК с помощью аденозин-дезаминаз, которые приводили к замене аминокислоты в белке, а также 53 сайты у мышей, тогда как дрозофилы имеют 645 сайтов, а в нервной системе кальмаров путем редактирования РНК меняются аминокислоты 60% белков. Однако количество выявленных случаев редактирования РНК постоянно растет, особенно в регуляторных некодирующих участках РНК, свидетельствует о незаурядном роль механизма. Усиленное редактирования РНК в мозге и иммунной системе млекопитающих указывает на то, что эта система регуляции работы клетки обеспечивает тонкое налаживания процессов, связанных с памятью, обучением, иммунным ответом.

История открытия

1986 нидерландская группа биохимиков под руководством профессора Жака ван Бома из Лейденского университета опубликовала в журнале «Cell» исследования митохондриальных РНК одного из видов трипаносом. Исследователи сообщили, что белок цитохром-оксидазы II отличается от предполагаемого продукта своего гена, начиная с 170-го аминокислотного остатка. Поскольку этот ген является висококонсервативним между различными видами трипаносом, ученые предположили, что он является функционально важным. Оказалось, что мРНК, считывается с этого гена, имеет 4 дополнительно вставлены урацил нуклеотиды, и сдвигали рамку считывания триплетного кода. Нидерландские исследователи постулировали, что эти нуклеотиды вставляются после или во время транскрипции и является следствием неизвестного процесса, который они назвали «редактированием РНК».

Митохондрии кинетопластиды уникальны органелл, поэтому исследователи были очень осторожными относительно экстраполяции своего открытия на другие организмы. В дальнейшем оказалось, что большинство митохондриальных мРНК трипаносом испытывают изменения со вставкой или удалением урацил.

1987 подобное явление было обнаружено у человека. Группа американских ученых из Техаса исследовала белок аполипопротеина B, существует в двух формах: ApoB-100 и ApoB-48. Первая изоформа по аминокислотной последовательности совпадала с теоретически предсказанной из нуклеотидов гена ApoB, тогда как другая, меньшая по размеру, хотя и имела антигенные свойства N-концевого участка первой, однако значительно отличалась по функции. Большая форма ApoB-100 синтезируется в печени и отвечает за обмен липидов, находясь в составе липопротеидов большой и низкой плотности в плазме крови. Меньше форма ApoB-48 секретируется клетками тонкого кишечника. Анализ мРНК в печени и кишечнике выявил наличие полных транскриптов гена ApoB, но в кишечнике цитозин в 6 457 положении было заменено на урацил. Такая замена в этом месте превращала кодон ЦАА, что аминокислоту глутамин, на триплет УАА, что является одним из стоп-кодонов. Это приводило к прекращению трансляции белка и образования укороченной молекулы ApoB-48. Авторы исследования не знали о работе нидерландских биохимиков на Трипаносомы, поэтому выдвинули гипотезу об открытии уникального механизма изменения транскрипции. В дальнейшем было описано целую систему дезаминирования цитозина в мРНК после транскрипции.

Третьим шагом, составил целостное представление о процессе редактирования РНК, стала опубликованная в 1991 году в журнале Cell научная работа немецкой группы нейробиологов из Гейдельбергского университета, исследовавшие глутаматных рецепторов. Электрофизиологические эксперименты доказали, что существует два функциональных типа глутаматных рецепторов в мозге млекопитающих: одни, которые пропускают только ионы натрия и другие, пропускающие как для ионов натрия, так и для ионов кальция. Селективность AMPA- и каинатних глутаматных рецепторов обеспечивается остатком аргинина или глутамина в локусе на втором трансмембранном сегменте пептидной цепи. Исследователи обнаружили наличие как аргининовых, так и глутаминового кодона в мРНК глутаматных рецепторов, тогда как их гены содержат только триплеты глутамина. Замена приводила к появлению гуанинових нуклеотида вместо адениновых, то есть А менялось на Г. Отличие между геномной ДНК и мРНК было объяснено именно явлением редактирования РНК, к которому немецкие ученые впервые отнесли и нуклеотидные вставки в митохондриях трипаносом, и появление стоп-кодона в аполипопротеина B. Это открытие дало толчок для исследования системы аденин-дезаминаз и всего разнообразия механизмов редактирования РНК.

Аденозин-дезаминаз было открыто в конце 1980-х годов при изучении гипермутагенезу вирусов кори. Было доказано, что при персистировании инфекции в мозгу значительное количество вирусной РНК имела большое количество замен В на Ц. Позже исследователи обратили внимание, что такие замены соответствуют мутациям в РНК-матрицы А на Г, и сопоставили этот факт с возможной заменой А на I дальнейшем было доказано, что такая реакция действительно имеет место, осуществляется она аденозин-дезаминаз, что является интерферон-зависимой и дезаминуе аденозин в двухцепочечной РНК (англ. DRADA, d s- R NA a denosine d es a minase).

Типы редактирования

К открытию новых сайтов редактирования приводит накопление информации о последовательности ДНК и кДНК живых организмов. Все лучшие методы секвенирования ДНК позволяют получить последовательность нуклеотидов, содержит минимум ошибок, а сравнение сиквенса геномной ДНК и мРНК позволяет найти различия между этими последовательностями. В передгеномну эру такие различия объясняли методическими ошибками, но новые подходы «глубокого» многократного чтения геномов и транскриптомив сводят возможные ошибки к минимуму. Таким образом, исследования редактирования РНК происходит сначала по результатам редактирования в РНК, а уже потом изучаются механизмы таких изменений. Поэтому для некоторых типов редактирования молекулярных систем до сих пор не описано.

По качеству изменений в последовательности РНК различают следующие типы редактирования:

  • вставки (инсерции) нуклеотидов
  • удаление (делеции) нуклеотидов
  • замены нуклеотидов, которые не приводят к смещению рамки считывания и не влияют на количество нуклеотидов в РНК.

Наиболее распространенными среди всех групп эукариотических организмов является именно нуклеотидные замены:

  • замена А на I (или Г) — чаще всего происходит путем дезаминирования аденозина (А) с образованием инозина (И), нуклеозида, который содержит минорную азотистых оснований гипоксантин, что распознается клеточными системами (трансляции, репликации, репарации и т.п.) как гуанозин (Г ) реакция осуществляется ферментами аденозин-дезаминаз
  • замена Ц на У — чаще всего происходит путем дезаминирования цитидина (Ц) с образованием уридина (В) реакция осуществляется ферментами цитидин-дезаминаз
  • замены Г на А, В на Ц и некоторые другие описано в литературе, но механизмы для них пока остаются неизвестными.

Системы редактирования

Аденозин-дезаминаз РНК

Аденозин-дезаминаз РНК (ADAR) представляют собой семью ферментов, которые взаимодействуют с двухцепочечной РНК, отщепляющие от аденозиновых нуклеотида NH 2-группы и превращают его в инозин. По аминокислотной последовательности и рентгенограммам белковых кристаллов они принципиально отличаются от других аденозиндезаминазы (ADA), отщепляющие аминогруппу от аденозинмонофосфата (АМФ). Некоторую гомологию наблюдают между генами ADAR и цитозиндезаминаз, что может свидетельствовать об их происхождении от общего гена-предка. Образующийся в результате дезаминирования нуклеотид инозин распознается системами трансляции, РНК-интерференции, обратной транскрипции и другими молекулярными машинами, построенными на принципе комплементарности, как гуанозин.

К семье аденозин-дезаминаз у млекопитающих принадлежат 3 гена: ADAR1, ADAR2, ADAR3. Белок ADAR3 присутствует только в головном мозге, тогда как ADAR1 и ADAR2 имеющиеся во всех тканях, хотя больше их также в ЦНС. Аденозин-дезаминаз действуют в форме димеров. Каждый из белков ADAR имеет в своем составе РНК-связывающий домен, содержащий ион цинка. Также в активном центре фермента молекула инозитол-гексафосфата (IP6).

Аденозин-дезаминаз взаимодействуют с первичными транскриптов, чаще всего — в сплайсинга РНК. Мишенью является двухцепочечная РНК, обычно — спаренные нуклеотиды в шпильках. Неизвестно, существуют последовательности, являются благоприятными к редактированию, но есть сведения о специфической третичной и четвертичной укладки молекулы РНК, которую используют аденозин-дезаминаз. Редактирование происходит в пре-мРНК, первичных транскриптах микроРНК, в транскриптах повторов (например, Alu-элементов). Редактирования приводит к заменам аминокислот в белке, который синтезируется с мРНК, к созданию или ликвидации сайтов для сплайсинга или к изменению активности микроРНК.

Укороченный сплайс-вариант фермента ADAR1 и белок ADAR2 содержатся в ядре и экспрессируются постоянно. Белок ADAR1 с полной последовательностью (p150, массой 150 килодальтон) движется из ядра в цитоплазму и обратно. Для белка ADAR3 человека не доказано дезаминазнои активности.

Редактирование А на I может происходить для всех транскриптов (Q / R сайт глутаматных рецепторов — более 99,9% транскриптов редактируются) или только для части из них, тогда как другие транскрипты остаются Нередактируемая. Регуляция редактирования осуществляется многими факторами: интерфероном, транскрипционными кофакторами, сбором субъединиц белка в диммеры и др. ADAR2 саморегулируется через отрицательную обратную связь: избыток белка начинает редактировать пре-мРНК самого ADAR2, вызывая появление дополнительного сайта сплайсинга и образования укороченного нефункционального фермента.

Опыты с нокаута генов аденозин-дезаминаз доказали, что они являются жизненно важными для млекопитающих. Мыши с выключенным ADAR1 погибали еще в эмбриональный период развития через массовую потерю нейронов апоптозом и нарушение системы кроветворения. Мыши, лишенные ADAR2, умирали сразу после рождения из-за эпилептического активность мозга. Однако замена только одного нуклеотида А на Г в сайте гена GluR2, кодирующего глутамин, предоставляла возможность нокаутных мышам жить без таких нарушений.

Редактирование Ц на В

Цитидин-дезаминаз

К семье цитидин-дезаминаз относятся белки AID / APOBEC, способные дезаминуваты цитидин как в составе РНК, так и в ДНК. Главную роль в редактировании РНК играет фермент APOBEC1. Если аденозин-дезаминаз взаимодействуют с мРНК до или во время сплайсинга, APOBEC1 редактирует уже зрелые мРНК в ядре. Для редактирования необходим белковый комплекс, в который кроме APOBEC1 входит белок ACF (a pobec-1 c omplementation f actor), вспомогательный фактор APOBEC1 и еще некоторые белки. Этот комплекс распознает участок РНК в 30-40 нуклеотидов, образует шпильку, причем целевой цитозин содержится в «головке» (неспаренный участке) этой шпильки. Белок ACF выполняет адапторных функцию, обеспечивая контакт дезаминаз с РНК. Комплекс распознает последовательность UUUN (A / U) U, которая должна содержаться дальше сайтом редактирования и пересекается с якорной последовательностью, к которой присоединяется молекула ACF. От степени совпадения этого участка различных РНК с последовательностью мРНК ApoB зависит эффективность редактирования конкретного цитидина.

В отличие от аденозин-дезаминаз, у млекопитающих состоянию на 2013 год было известно только четыре сайта редактирования. Кроме транскрипта ApoB, редактируется мРНК B-субъединицы сукцинат-дегидрогеназы митохондрий в моноцитах человека, причем изменения активизируется при гипоксии, транскрипт гена фактора нейрофиброматоза NF-1, и мРНК репрессора трансляции NAT-1. Во всех этих случаях изменения из обычного кодона, который соответствует аминокислоте, образуются стоп-кодоны, что приводит к синтезу укороченной формы белка, которая может быть функциональной (как в ApoB) или нефункциональной (при редактировании NAT-1). Однако исследования 2014 выявило еще более 50 подобных сайтов в кишечнике и печени мышей.

Замены Ц на В в органеллах высших растений

В митохондриях и хлоропластах сосудистых растений распространено редактирования мРНК и тРНК. Чаще всего замены Ц на В происходят в кодонов мРНК, причем характерно редактирования первого или второго нуклеотида триплета, которое приводит к замене аминокислоты. Во многих митохондриях высших растений имеющиеся до 300-500 сайтов для редактирования РНК. Явление известно с 1989 года, но ферменты правки для растений не найдено. Выявлена ​​группа PPR-белков (англ. P entatrico p eptide r epeat), вероятно отвечающих за распознавание сайтов редактирования. Семья этих белков у покрытосеменных является одной из крупнейших и содержит от 400 до 600 белков, против 10-20 во всех других эукариотов, включая зелеными водорослями.

Редактирование В на Ц

Процесс, характерный в основном для митохондрий и хлоропластов антоцеротовидних мхов и папоротников. Кроме того, задокументировано подобные случаи в РНК-транскриптов, кодирующих бомбезин-образные нейропептиды у амфибий, в генах WT1 млекопитающих, а также в митохондриальной мРНК трихоплакса. Механизмы такой замены неизвестны, но предполагают, что они могут быть подобными реакции, катализируемой ферментом млекопитающих ЦТФ-синтазой, пиридоксин-зависимым энзимом, что играет ключевую роль в метаболизме нуклеотидов, перенося аминогруппу с глутамина в УТФ для синтеза ЦТФ.

Редактирования РНК в противостою

Вставки и удаления нуклеотидов в кинетопластиды происходят почти во всех митохондриальных транскриптах. Удаляются и вставляются уридин остатки с пре-мРНК, регулируется короткими гидов РНК, которые являются комплементарными к уже отредактированной мРНК. Особый багатобилковий комплекс (едитосома) разрезает пре-мРНК и вставляет или удаляет уридин зависимости от комплементарной последовательности гидов РНК.

Другой тип вставок нуклеотидов наблюдают в митохондриях слизевика Physarum polycephalum. В этом случае изменения приводит к вставке дополнительных цитозина при транскрипции.

Мишени редактирования

Основная часть редактирования РНК в животных происходит путем замены А на I при участии аденозин-дезаминаз. Известно лишь 4 сайта в РНК для цитозин-дезаминаз. Редактирование в тРНК достаточно разнообразное в разных группах организмов, но там тоже преобладает дезаминирования аденина.

Точечные замены в экзонах

По состоянию на начало 2015 году В человека было надежно установлено 115 сайтов редактирования в мРНК с помощью аденозин-дезаминаз, которые приводили к замене аминокислоты в белке, а также 53 сайты у мышей, тогда как дрозофилы имеют 645 сайтов, а в нервной системе кальмаров путем редактирования РНК меняются аминокислоты 60% белков .. Наибольший уровень редактирования наблюдается в мРНК ионных каналов и рецепторов мозга, рецепторов иммунной системы, белков цитоскелета, РНК-связывающих белков. Некоторые исследователи считают, что наиболее часто редактируются те мРНК, которые являются длинными, а значит имеют сложную третичную структуру и более шпилек.

Интересным примером изменения есть замены А на I в мРНК калиевого канала K v 1 осьминога. В восьми исследованных видов из тропических и полярных океанических вод уровень редактирования этой мРНК коррелирует со снижением температуры. Заменена во время редактирования аминокислота валин позволяет канала быстрее инактивироваться, поэтому для достижения нового потенциала действия требуется меньше времени, что выгодно в условиях пониженной температуры среды.

Описаны случаи изменения в экзонах, которые меняют функцию белка
Ген Аминокислотная замена Функция белка Ткань Результат изменения
GluR2 (Gria2, GluR-B, AMPA2) Q / RR / G Глутаматных AMPA-рецептор с ионным каналом мозг Непроницаемость канала для кальция
GluR3 R / G Глутаматных AMPA-рецептор с ионным каналом мозг Ускоренное восстановление после десенсетизации
GluR4 R / G Глутаматных AMPA-рецептор с ионным каналом мозг Ускоренное восстановление после десенсетизации
GluR5 (Grik1) Q / R Глутаматных каинатний рецептор с ионным каналом мозг Непроницаемость канала для кальция
GluR6 (Grik2) Q / RI / VY / C Глутаматных каинатний рецептор с ионным каналом мозг Изменение проницаемости для ионов
KCNA1 I / V Потенциал-зависимый калиевый канал мозг Замедленная инактивация канала
Gabra3 K / E Рецептор ГАМК с ионным каналом мозг, кишечник Изменение сродства к ГАМК
5HT 2c R I / VI / MN / SN / DN / GI / V Серотониновый рецептор мозг Изменено связывания с серотонином, изменен транспорт рецептора
CyFIP2 I / M Регулятор полимеризации актина везде ?
FLNA Q / R Филамин А, взаимодействует с актином в ответвлениях, местах прикрепления рецепторов, при передаче сигналов везде, редактирование активно в желудочно-кишечном тракте возможен сплайсинг
FLNB Q / R Филамин B, взаимодействует с актином в ответвлениях, местах прикрепления рецепторов, при передаче сигналов везде, редактирование активно в желудочно-кишечном тракте ?
BLCAP K / RQ / RY / C Уменьшенная активность при метастатическом раке мочевого пузыря и при других опухолях мочевой пузырь ?
IGFBP7 K / RR / G Инсулиновый рецептор, регуляция роста и миграции клеток глиомы мозг, глия изменяет связывания с гепарином
C1QL1 T / AQ / RQ / R Элемент системы комплемента лимфоциты, макрофаги, клетки Пуркинье мозжечка изменения олигомеризации белка
HMCN1 K / E Белок внеклеточного матрикса глаз ?
RSU1 M / V Белок клеточной адгезии, миграции ?
KCNMA1 S / G Кальций калиевый канал большой проводимости ?
KIF20B K / R Кинезиновий белок, транспорт по микротрубки, цитокинез везде ?
ARFGAP2 Q / R Транспортный белок COPI (coat protein complex 1) ?
CD6 S / G Поверхностный рецептор активации Т-лимфоцитов Т-лимфоциты ?
GANAB Q / R Глюкозидаза, отрезает N-связанные гликаны от белков ?
OS9 E / G Гликопротеин системы деградации, связанной с ретикулумом ?
NEIL1 K / R Специфическая к окислительного повреждения эндонуклеаза, ДНК-гликозилаза везде изменение специфичности фермента
MEX3B Q / R Локализован в P-тельцах белок, РНК-связывающий, регуляция мРНК ?
STRN4 (стриатин, Зинедин) R / G Белок цитоскелета, кальмодулин-связывающий белок, передача сигнала в нейронах нейроны ?
BIN1 (амфифизин II) K / R Опухолевый супрессор, кардиомиопатия мозг ?
SS18L1 S / G Кальций активатор транскрипции, необходимый для нормального роста и ветвления дендритов в нейронах коры нейроны коры головного мозга ?
CADPS E / G Кальций активатор секреции и экзоцитоза плотных везикул ?
ATXN7 (атаксин 7) K / R Субъединица ацетил-трансферазы гистонов мозг ?
TTLL3 K / R Представитель семьи подобных тубулиновых тирозин-лигаз белков, необходимый для работы ресничек кишечник ?
CCNI (циклин 1) R / G Антиапоптичний фактор, регулятор клеточного цикла клетки сразу после митоза ?
PTPRN2 E / G Тирозиновых фосфатаза, трансмембранный белок в плотных секреторных везикулах в нейроэндокринных клетках, автоантиген при диабете I типа, участвует в регуляции поведения, продолжительности жизни, секреции нейромедиаторов нейроны ?
AZIN1 S / G Ингибитор орнитин-декарбоксилазы повышенное редактирования при раке печени
PTK2 (тирозиновых протеин-киназа 2) T / A Связана с цитоскелетом протеин-киназа ?
FBXL6 Stop / W Убиквитин-лигаза белка Tel (ETV6) ?
CRB2 T / A Трансмембранный белок, участвует в межклеточных контактах ?
TRO (трофинин) S / G Трансмембранный белок, белок клеточной адгезии, имплантация эмбриона в млекопитающих ?
ARL6IP 4 K / R Гомолог фактора сплайсинга ?
Elavl2 I / VN / D Нейрон-специфический РНК-связывающий белок, дифференциация нейронов и синаптическая пластичность нейроны ?

Редактирование повторов

У млекопитающих редактирования путем дезаминирования аденозина чаще всего встречается в повторах, особенно в таких, которые происходят из транспозонов. В геноме приматов много таких повторов имеют Alu-элементы, из-за малого внутреннее многообразие и высокую комплиментарность друг к другу создают двойные цепи РНК в транскриптах. Такие дволанцюгови участки РНК является идеальным местом для связывания ферментов ADAR и они часто испытывают множественного редактирования А на И.

Большинство Alu-элементов, как и других повторов, содержатся в интронов генов или в нетранслируемые экзонах, поэтому их изменение не меняет последовательность аминокислот белка. Несмотря на это, редактирование может влиять на появление или исчезновение сайтов сплайсинга. В частности, изменения А на I может создавать донорный (АД на ИТ) или акцепторный (АА на АИ) сайт сплайсинга, изменять эффективность сплайсинга за счет изменения енхансернои или ингибиторной последовательности на РНК, разрушать акцепторный сайт сплайсинга (АГ на ИГ). Большинство же Alu-элементов испытывают массового редактирования, приводит к появлению большого содержания инозина в их последовательностях. Есть сведения, что часть таких богатых инозин РНК разрушается в ядре с помощью специального инозин-чувствительного белкового комплекса, хотя другие подобные РНК найдено в цитоплазме даже в составе полисом.

МикроРНК

МикроРНК происходят из пре-микроРНК, что представляет собой двухцепочечную РНК-шпильку. Поэтому они также являются обычным субстратом для работы аденозин-дезаминаз. Редактирование может предотвратить созреванию микроРНК, если отредактировано сайты для РНКаз Дроша (англ. Drosha) и Дайсер (англ. Dicer). Замены А на I в посадочной последовательности микроРНК, которая связывается с сайтом на целевой мРНК и вызывает блокировку ее трансляции, могут приводить к изменению репертуара матричных РНК, на которые действует конкретная Нередактируемая микроРНК. Это характерно, например, к микроРНК-376 у человека. Редактирование также может изменять сами сайты для микроРНК на мРНК, опять-таки меняет дальнейшую РНК-интерференцию.

Транспортные РНК

Транспортные РНК имеют целый набор измененных нуклеотидов с минорными азотистыми основаниями в составе (таких нуклеотидов в тРНК встречается 79 типов). Редактирование тРНК заменяет нуклеотиды в Антикодон на канонические плюс инозин. Такие замены доказано для Acanthamoeba, Spizellomyces, слизевиков, сумчатых, наземных растений, улиток, осьминогов, лейшманий, бактерий. Например, у опоссума редактирования антикодона «аспартатных» тРНК в митохондриях приводит к ее способности присоединять глицин. Редактирование создает также необходимые элементы для образования вторичной, третичной и четвертичной структуры тРНК, включая петли и спаренные нуклеотиды шпилек. Это осуществляется за счет как вставок / удалений, так и путем замены нуклеотидов.

Для дезаминирования аденозина в тРНК существует отдельная подсемейство ферментов ADAT, аденозиндезаминазы транспортных РНК. Основные замены происходят в Антикодон и акцепторной последовательности.

Наиболее плотное редактирования тРНК происходит в митохондриях онихофор. В них редактируется до 50% нуклеотидов.

Редактирования РНК и патологии

Нервные заболевания

Активность редактирования РНК в нервной системе повышенная и играет важную роль в ее функционировании, поэтому риски появления патологических дефектов редактирования здесь большие других тканей. Изменено редактирования РНК обнаружено при некоторых случаях депрессии, шизофрении, эпилепсии, суицидальном поведении, прионных нейродегенеративных заболеваниях, аутосомной доминантной катапсии I типа, синдрома Прадера-Вилли, боковой амиотрофический склероз, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона.

Во время бокового амиотрофического склероза наблюдается пониженное редактирования Q / R-сайта глутаматных рецепторов, вероятно приводит к повышенному входа кальция в нейроны и их гибели. Ошибочное редактирования серотонинового рецептора доказано для целого перечня заболеваний нервной системы. Таким образом, ферменты ADAR являются потенциальными мишенями для лечения многих психических и неврологических нарушений.

Онкологические заболевания

Роль редактирования РНК при онкологических заболеваниях является неясной. Считается, что ложная изменение нуклеотидов в мРНК и микроРНК может приводить к инактивации супрессоров опухолей или к активации протоонкогенов.

Нарушение редактирования мРНК наблюдаются при некоторых типов рака. Общий уровень редактирования РНК уменьшается, особенно при астроцитомы и глиомах. Во время острого миелоидного лейкоза выявлено неправильное редактирования мРНК, вызывает неканонический сплайсинг и образования нефункционального белка тирозиновых киназы PTPN6. Во время исследований рака молочной железы выявлена ​​группа новых сайтов редактирования мРНК, хотя эти сайты редактировались и в нормальных клетках.

Также выявлено влияние замен А на I в микроРНК, например, уменьшение редактирования микроРНК-376 наблюдалось при раке поджелудочной железы, а микроРНК-142 — при лейкемии. Пока непонятно, изменения редактирования предшествуют злокачественной трансформации клеток, или наоборот — вызываемые ею.

Инфекционные болезни

Белки ADAR1 и APOBEC являются активными регуляторами антивирусного иммунитета. Они активируются интерфероном и способны редактировать как РНК, так и ДНК вирусов, блокируя их размножение еще из цитоплазмы. Вероятно, аденозин-дезаминаз также супрессорами антивирусной ответы, поэтому некоторые вирусы способны использовать ADAR1 для блокировки апоптоза и иммунного ответа, в частности ВИЧ, вирус кори, вирус везикулярного стоматита.

Редактирования РНК и эволюция

Происхождение систем редактирования РНК

Согласно современным представлениям, системы редактирования РНК имеют полифилетичне происхождения ..

Белки семей ADAR и AID / APOBEC, вероятно, произошли от предкового белка из семьи ADAT, который выполнял функцию редактирования тРНК. Другая гипотеза предполагает их происхождение от бактериальных дезаминаз токсинов.

Белки PPR высших растений, вероятно, происходят от общих для всех эукариот предковых генов, размножились в геноме за счет множественных ретротранспозиций. 2010 года подобного к растительному тип редактирования в митохондриях обнаружено в противостою Naegleria gruberi по типу Percolozoa. Остается неизвестным, является ли это примером горизонтального переноса генов, есть общность происхождения этой системы.

Вставки уридин, наблюдаемых в митохондриях кинетопластиды, присущие только представителям этого класса, хотя подобные события в митохондриальной транскриптоми описано у представителя родственного класса диплонемиды Diplonema papillatum.

Эволюционное значение редактирования РНК

Различные системы редактирования РНК возникали многократно в ходе эволюции и существуют в большинстве известных крупных таксонов. Изменяя информацию, поступающую с ДНК, они позволяют на базе одного генотипа существовать большом разнообразию функциональных белков. Редактирование А на I у млекопитающих часто происходит в консервативных сайтах белка, где полная замена аминокислоты имеет летальный эффект. Однако частичное или тканеспецифическое редактирования таких сайтов позволяет существовать организмам, имеющих в своем составе такие видоизмененные белки. При определенных изменениях условий окружающей среды полученные таким образом варианты ферментов могут оказаться полезными.

Российский историк науки Юрий Чайковский считает процесс редактирования РНК и его возникновения центральным для понимания биологической эволюции наравне с репликацией, рекомбинацией и репарации ДНК.

Особенностью млекопитающих есть высшая экспрессия ферментов редактирования РНК в наиболее прогрессивных системах органов: нервной и иммунной. Система аденозин-дезаминаз очень чувствительна к внешним воздействиям, поэтому может играть важную роль в эволюции этих систем. Наибольший уровень редактирования А на I в РНК среди позвоночных характерен для человека. Alu-элементы человека и приматов имеют очень высокую степень внутреннего сходства по сравнению с аналогичными повторами других млекопитающих, поэтому их транскрипты чаще образуют дволанцюгови структуры, пригодные к редактированию РНК. Вместе с высокой аденозин-дезаминазною активностью в мозгу этот факт дает некоторым исследователям возможность предполагать особую роль редактирования в эволюции человека.

Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Проверьте также
Закрыть
Кнопка «Наверх»
Закрыть
Закрыть