С

Сигнальные молекулы газообразных веществ

Сигнальные молекулы газообразных веществ — это малые молекулы таких химических соединений, которые при температуре тела и нормальном атмосферном давлении находятся в газообразном агрегатном состоянии, и которые выполняют в организме, ткани или клетке те или иные сигнальные функции, вызывая своим влиянием в клетке, ткани или организме те или иные физиологические или биохимические изменения и / или участвуя в регуляции и модуляции тех или иных физиологических и биохимических процессов. Некоторые из сигнальных молекул газообразных веществ образуются эндогенно, то есть в самом организме, клетке или ткани, некоторые другие, как, например, кислород, поступающие извне.

К сигнальным молекул газообразных веществ относятся, в частности, окись азота, угарный газ, сероводород и, возможно, некоторые другие. Некоторые сигнальные молекулы газообразных веществ, которые образуются эндогенно (в самом организме) в литературе иногда называют «эндогенными газами» в отличие от кислорода, поступающего извне. Принимаются также термины «газотрансмиттеры», «газомодуляторы». В отношении некоторых газообразных веществ, а именно оксида азота (II), угарного газа и сероводорода, в настоящее время (март 2015 года) сложился консенсус специалистов относительно правомерности их зачисления как к «эндогенных газов» так и к газотрансмиттерив. Существование других газообразных веществ (таких, как, например, закись азота) в живом организме (а не в пробирке с культурой ткани или с белками-ферментами и их субстратами) в физиологических или патофизиологических условиях и притом в физиологически релевантных концентрациях, и / или их участие в регуляции тех или иных физиологических процессов (то есть их физиологическое значение и сигнальная функция) подвергается сомнению или точно не установлено, или признается не всеми авторами, и эти вещества рассматриваются, скорее, как «потенциальные кандидаты в эндогенные газы» или «потенциальные кандидаты в газотрансмиттеры »,« потенциальные кандидаты в сигнальные молекулы газообразных веществ ». При этом у разных авторов списки «потенциальных кандидатов в эндогенные газы» или «потенциальных кандидатов в газотрансмиттеры / сигнальные молекулы газообразных веществ» различаются. Так, например, Л. Ли и PK Мур в своей статье от 2007 года называют среди потенциальных кандидатов в эндогенные газы аммиак, ацетальдегид, оксид серы (IV) и закись азота. Другой ученый, Руи Ван, в статье от 2 014 называет среди потенциальных кандидатов в газотрансмиттеры метан и аммиак, но не упоминает сернистый газ или ацетальдегид. Некоторые сигнальные молекулы газообразных веществ являются общими для всех или нескольких царств, то есть играют сигнальную роль и у человека и животных, и у растений, и у ряда видов прокариот. Некоторые же, наоборот, имеют важное физиологическое сигнальное значение для, например, растений (как пример — этилен), но образуются в очень малых количествах и, видимо, не играют какой-либо существенной физиологической роли у человека и животных, и наоборот. Поэтому рассматривать передачу биологических сигналов с помощью сигнальных молекул газообразных веществ имеет смысл только раздельно по царствам.

Понятие о газотрансмиттеры

Газотрансмиттерамы называют некоторые из сигнальных молекул газообразных веществ, синтезируемых в организме человека и животных. Традиционно к газотрансмиттерив причисляют окись азота, угарный газ и сероводород. Именно вышеуказанные газы (NO, CO, H2S) имеют много общего в выполняемых ими физиологических функциях, однако выполняют свои физиологические функции достаточно уникальным образом, что отличает их от «классических» сигнальных молекул организма человека и животных, таких, как гормоны, цитокины или нейромедиаторы типа адреналина и ацетилхолина. Впервые идея о том, что газообразное вещество может оказывать прямое воздействие на известные фармакологические рецепторные мишени и, таким образом, действовать как нейромедиатор, была выдвинута в 1981 году на основании клинических наблюдений за действием закиси азота. Эксперименты в пробирке подтвердили эти наблюдения, которые позже были подтверждены другой исследовательской группой на морских свинках. Концепция «газотрансмиттерив» и соответствующая терминология, а также критерии, позволяющие отнести те или иные из сигнальных молекул газообразных веществ к «газотрансмиттерив» была впервые предложена в 2002 году. Согласно предложенным критериям, для того, чтобы молекулы какой эндогенной газообразного вещества могли относиться к «газотрансмиттерив» для них должны выполняться следующие условия:

  1. Это малая молекула вещества, которая является газообразным при температуре тела и нормальном атмосферном давлении;
  2. Молекулы этого вещества способны легко проникать через биологические мембраны. Вследствие этого эффекты газотрансмиттерив не обязаны зависеть от влияния на уже известные мембранные рецепторы. Газотрансмиттеры могут предоставлять эндокринные, паракринных или аутокринно эффекты. В частности, в эндокринном режиме газотрансмиттеры могут выделяться в кровь в месте их производства, переноситься с током крови, увлекаться транспортными белками (белками-переносчиками), такими, как гемоглобин, доставляться в отдаленных органов и тканей-мишеней, и там освобождаться, модулируя функции клеток органа или ткани-мишени, удаленной от места первоначального образования молекул газотрансмиттеру;
  3. Эта газообразное вещество образуется эндогенно (то есть в самом организме), а не поступает извне, причем образуется энзиматическим, ферментативным путем (т.е. в результате определенных, хорошо известных, изученных и описанных ферментативных реакций), а количество этого вещества контролируется и регулируется организмом
  4. Эта газообразное вещество имеет четко определенные специфические физиологические функции в физиологически релевантных (то есть встречающихся в норме в организме) концентрациях. Таким образом, изменение эндогенных уровней этого газа в результате тех или иных внешних воздействий вызывает определенные специфические физиологические и биохимические изменения;
  5. Эндогенные физиологические функции, выполняемые этой газообразной сигнальной молекулой — «газотрансмиттером», и вызванные им физиологические и биохимические изменения в функционировании организма — могут быть имитированы введением его газообразного аналога в организм извне, в физиологически релевантных концентрациях;
  6. Внутриклеточные физиологические и биохимические эффекты газотрансмиттеру могут осуществляться как непосредственно, так и через те или иные системы вторичных посредников, однако должны иметь специфические клеточные, субклеточные и / или молекулярные мишени.

В 2011 году была основана Европейская сеть исследований в области газотрансмиттерив (ENOG). Целью существования этой организации является поощрение исследований в области биологической роли эндогенного окиси азота, эндогенного угарного газа, эндогенного сероводорода в качестве газотрансмиттерив с целью лучшего понимания этой роли и установления специфической роли каждого из них как в поддержании здоровья, так и в патологических состояниях. Кроме того, эта организация также ставит одной из своих целей преобразования базовых знаний в области биохимии и физиологии газотрансмиттерив в практически пригодны терапевтические и клинико-диагностические инструменты. Не все из известных эндогенных газов является газотрансмиттерамы: не для всех существующих в организме эндогенных газообразных соединений выполняются все вышеперечисленные условия. В частности, не для всех из них показана роль в передаче внутриклеточных или межклеточных сигналов и / или в регуляции тех или иных физиологических функций. Также не для всех из них показано образование в клетках самого организма человека или животного (некоторые из них, как полагают, образуются преимущественно или исключительно микрофлорой кишечника, что, впрочем, не отменяет того, что они могут частично всасываться в кровь и могут давать те или другие физиологические эффекты, то есть могут не быть физиологически нейтральными, для некоторых доказано образование в пробирке — в культуре ткани или при взаимодействии фермента с субстратом, но не доказано образование в живом организме и / или существенное физиологическое значение их концентраций в крови). Таким образом, термин «эндогенные газы» значительно шире термина «газотрансмиттеры». Ниже рассматривается биологическая роль только тех газов, которые либо являются общепризнанными сигнальными молекулами газообразных веществ, или предложенные кем-либо из авторов в качестве потенциальных кандидатов в сигнальные молекулы газообразных веществ.

Окись азота

Окись азота является одним из немногих известных газотрансмиттерив и, кроме того, есть также химически высокореактивный свободным радикалом, способным выступать как в роли окислителя, так и в роли восстановителя. Окись азота является ключевым вторичным посредником в организмах позвоночных и играет важную роль в межклеточной и внутриклеточной передачи сигнала и, как следствие, во множестве биологических процессов. Известно, что окись азота производится практически всеми типами живых организмов, от бактерий, грибов и растений, к клеткам животных.

Окись азота, первоначально известный под именем эндотелиального сосудорасширяющего фактора (химическая природа которого тогда еще была не известна) синтезируется в организме из аргинина с участием кислорода и НАДФ ферментом синтазы окиси азота. Восстановление неорганических нитратов также может быть использовано для производства организмом эндогенного окиси азота. Эндотелий кровеносных сосудов использует окись азота в качестве сигнала окружающим гладкомышечных клеток расслабиться, что приводит к вазодилатации и увеличение кровотока. Окись азота является высокореактивный свободным радикалом с временем жизни порядка нескольких секунд, но при этом обладает высокой способностью к проникновению через биологические мембраны. Это делает окись азота идеальной сигнальной молекулой для кратковременного аутокринного (внутри клетки) или паракринного (между близко расположенными или соседними клетками) обмена сигналами.

Угарный газ

Эндогенный угарный газ производится в норме клетками организма человека и животных и играет роль сигнальной молекулы. Эндогенный угарный газ может играть физиологическую роль в организме, в частности, быть нейротрансмиттером и вызвать вазодилатацию. Учитывая роль эндогенного угарного газа в организме, нарушения его метаболизма связывают с различными заболеваниями, такими, как нейродегенеративные заболевания, атеросклероз кровеносных сосудов, гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность, различные воспалительные процессы.

Угарный газ образуется в организме в процессе окислительного разрушения протогема IX ферментом гемоксигеназы (EC 1.14.99.3). В свою очередь, протогем IX образуется в процессе разрушения гема из гемоглобина и миоглобина, а также других гемовых белков, таких, как цитохром. Гемоксигеназы разрушает протогем IX с помощью окислительного разрушения его α-метенового мостика. При этом, кроме угарного газа, образуются также биливердин IXa и свободное ионизированный железо (II). Биливердин IXa затем превращается в билирубин IXa с помощью фермента биливердин-редуктазы. У млекопитающих известны минимум три изоформы гемоксигеназы, ответственных за разрушение гема — HO-1, HO-2 и HO-3. При этом изоформа HO-1 является индуцированной, и ее экспрессия и активность повышаются в ответ на те или иные стрессорных влияния, а изоформа HO-2 конституционно активной. Изоформа HO-3, обнаружена сравнительно недавно, еще полностью не описаны, и ее сравнительная роль в окислительной разрушении гема в физиологических и патологических условиях окончательно не выяснена. Однако известно, что константа Михаэлиса по отношению к протогема IX для изоформы HO-3 выше, чем для двух других изоформ. Различные стрессорные воздействия, такие, как действие провоспалительных цитокинов, гипоксия, образование свободных радикалов, повышенное содержание в крови или тканях свободного гема или ионов тяжелых и переходных металлов являются индукторами гемоксигеназы-1. Регуляция транскрипции гена гемоксигеназы-1 достаточно сложная.

Сероводород

Эндогенный сероводород производится в небольших количествах клетками млекопитающих и выполняет ряд важных биологических функций, в том числе сигнальную. Это третий из открытых газотрансмиттерив (после окиси азота и угарного газа). Эндогенный сероводород образуется в организме из цистеина с помощью ферментов цистатионин-β-синтетазы и цистатионин-γ-лиазы. Он спазмолитиком (расслабляет гладкие мышцы) и вазодилятатором, подобно окиси азота и угарного газа. Он также проявляет активность в ЦНС, где он повышает NMDA-опосредованную нейротрансмиссию и способствует долговременному запоминанию информации. В дальнейшем сероводород окисляется до сульфита в митохондриях с помощью фермента тиосульфат-редуктазы. Сульфит дальнейшем окисляется до тиосульфата и затем сульфата ферментом сульфит-оксидазы. Сульфаты, как конечный продукт метаболизма, выводятся с мочой. Благодаря свойствам, подобным свойств окиси азота (но без его способности образовывать перекиси, реагируя с супероксидом), эндогенный сероводород считается сейчас одним из важных факторов, защищающих организм от сердечно-сосудистых заболеваний. Известны кардиопротективный свойства чеснока связанные с катаболизмом полисульфидных групп аллицина в сероводород, причем эта реакция катализируется с помощью глютатиона. Хотя и окись азота, и сероводород способны расслаблять мышцы и вызвать вазодилатацию, их механизмы действия, судя по всему, разные. В то время как окись азота активирует фермент гуанилатциклаза, сероводород активирует АТФ-зависимые калиевые каналы в гладкомышечных клетках. Исследователям до настоящего времени неизвестно, как распределяются физиологические роли в регулировании тонуса сосудов между окисью азота, угарным газом и сероводородом. Однако существуют некоторые данные, позволяющие предположить, что окись азота в физиологических условиях в основном расширяет крупные сосуды, в то время как сероводород ответственный за аналогичное расширение мелких кровеносных сосудов. Последние исследования заставляют предполагать значительное внутриклеточное кросс-общение между сигнальными путями окиси азота и сигнальными путями сероводорода, демонстрирующие, что вазодилатирующие, спазмолитические, противовоспалительные и цитопротективных свойства этих газов взаимосвязаны. Кроме того, показано, что сероводород способен реагировать с внутриклеточными S-нитрозотиолы, в результате чего образуется наименьшее возможное S-нитрозотиолы — HSNO. Это заставляет предполагать, что сероводород играет роль в контроле за уровнем внутриклеточного содержимого S-нитрозотиолов. Подобно окиси азота, сероводород играет роль в расширении сосудов полового члена, необходимом для осуществления эрекции, создает новые возможности для терапии эректильной дисфункции с помощью тех или иных средств, повышающих продукцию эндогенного сероводорода.

Изображения по теме

  • Сигнальные молекулы газообразных веществ
  • Сигнальные молекулы газообразных веществ
Показать больше

Похожие статьи

Добавить комментарий

Проверьте также
Закрыть
Кнопка «Наверх»
Закрыть
Закрыть