Ребетол
Ребетол
- Наименование препарата: Ребетол, капсулы 200мг
- Международное непатентованное название: Рибавирин (ribavirin)
- Производитель: Schering-Plough, Бельгия
- Краткое описание: Иммуномодулирующие средства
- Средняя цена на препарат: 6 рублей
Фармакологическое действие
Противовирусный препарат. Синтетический аналог нуклеозидов. Активен in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Ни Ребетол, ни внутриклеточные нуклеотидные метаболиты Ребетола в физиологических концентрациях не оказывали ингибирующего действия на ферменты, специфичные для вируса гепатита C, и не подавляли репликацию вируса гепатита C.
Данные клинических исследований показали, что применение Ребетола в качестве монотерапии при гепатите C, в т.ч. при его хронической форме, неэффективно. Однако комбинированная терапия Ребетолом и интерфероном альфа-2b больных с гепатитом С, имевших рецидив заболевания на фоне монотерапии интерфероном альфа-2b, оказалась в 10 раз более эффективной, чем монотерапия интерфероном альфа-2b и примерно в 3 раза более эффективной у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b.
Механизм противовирусного действия Ребетола в комбинации с интерфероном альфа-2b, в частности в отношении вируса гепатита С, неизвестен.
Показания
- рецидив хронического гепатита С у больных старше 18 лет, ранее получавших лечение интерфероном альфа с положительным эффектом (нормализация АЛТ к концу лечебного курса);
- хронический гепатит С, подтвержденный гистологически, ранее не леченный, без признаков декомпенсации функции печени, с повышенной АЛТ, серопозитивностью к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности.
Препарат применяют только в комбинации с интерфероном альфа-2b.
Фармакокинетика
Всасывание После приема внутрь Ребетол легко и почти полностью всасывается из ЖКТ. Период полуабсорбции составляет 0.05 ч. При приеме в разовой дозе время достижения Cmax рибавирина в плазме крови составляет 1.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, по-видимому, связано с метаболизмом при «первом прохождении» через печень. Между дозой и показателем биодоступности (AUC) существует линейная зависимость при приеме Ребетола в разовых дозах от 200 мг до 1200 мг. Распределение После достижения Cmax рибавирин быстро распределяется в организме. Период полураспределения составляет 3.73 ч. Vd составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.
Было показано, что транспорт рибавирина происходит главным образом с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, который обусловливает высокие значения Vd рибавирина.
При курсовом введении Ребетол накапливается в плазме в больших количествах; соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при повторном приеме и однократном приеме равно 6. При приеме внутрь в дозе 600 мг 2 раза/сут Css рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла примерно 2200 нг/мл. Метаболизм Метаболизм рибавирин осуществляется путем обратимого фосфорилирования и путем расщепления — дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Выведение Выведение рибавирина из организма медленное. После однократного приема внутрь T1/2 составляет 79 ч.
После прекращения курсового применения T1/2 рибавирина из организма составляет около 298 ч, что, по-видимому, свидетельствует о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы.
Рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой. Лишь около 10% дозы выводится с калом. Фармакокинетика в особых клинических случаях У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика Ребетола при однократном приеме внутрь изменяется — Сmax и AUC увеличиваются по сравнению с контролем (КК > 90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.
Фармакокинетика Ребетола при введении однократной дозы больным, страдающим печеночной недостаточностью малой, умеренной или сильной степени тяжести (типы А, В или С по классификации Чайлд-Пью) не меняется.
После приема внутрь однократной дозы с пищей с высоким содержанием жиров биодоступность рибавирина повышалась (показатели AUC и Cmax увеличивались на 70%). По-видимому, это обусловлено замедлением транспорта рибавирина или изменением pH. Значение этого феномена для клиники не определено. Тем не менее, с целью достижения максимальной концентрации рибавирин в плазме рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.
Режим дозирования
Ребетол назначают внутрь в дозе 1000-1200 мг/сут в 2 приема (утром и вечером) вместе с приемами пищи. Одновременно назначают интерферон альфа-2b п/к (по 3 млн. ME 3 раза в неделю). Рекомендуемые дозы Ребетола зависят от массы тела пациента.
масса тела | суточная доза | разовые дозы |
75 кг и менее | 1000 мг/сут в 2 приема | 2 капсулы по 200 мг утром и 3 капсулы по 200 мг вечером. |
более 75 кг | 1200 мг/сут в 2 приема | 3 капсулы по 200 мг утром и 3 капсулы по 200 мг вечером. |
Длительность лечения зависит от клинического течения заболевания. Рекомендуемая продолжительность курса лечения для больных с рецидивом заболевания после предшествующего лечения — 6 мес, а для нелеченных больных — минимум 24 недели. В последнем случае лечение следует продлить еще на 24 недели (в общей сложности до 48 недель) пациентам с вирусом генотипа 1, у которых перед началом лечения определялась высокая вирусная нагрузка (концентрация РНК-вируса гепатита С в крови), а к концу первых 24 недель лечения РНК-вирус гепатита С перестал выявляться.
При развитии серьезных побочных реакций или отклонений лабораторных показателей следует скорректировать дозу Ребетола или приостановить прием препарата до прекращения нежелательных явлений.
Рекомендации по коррекции дозы
лабораторные показатели | снижение дозы только ребетола до 600 мг/сут* ,если: | снижение дозы только интерферона альфа-2b до 1.5 млн. ме/доза, если: | прекращение приема ребетола и интерферона альфа-2b, если: |
содержание гемоглобина | 10 г/дл | — | 8 г/дл |
содержание гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в стабильной форме | содержание гемоглобина снизилось на 2 г/дл в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы) | 12 г/дл через 4 недели после снижения дозы | |
число лейкоцитов | — | 1.5×109 /л | 1×109 /л |
число нейтрофилов | — | 0.75×109 /л | 0.5×109 /л |
число тромбоцитов | — | 50×109 /л | 25×109 /л |
содержание связанного билирубина | — | — | 2.5 х впн** |
содержание свободного билирубина | 5 мг/дл | — | мг/дл (в течение 4 недель) |
содержание креатинина | — | — | 2 мг/дл |
алт/аст | — | — | 2х(базовое значение)и10 x впн** |
*При сокращении дозы Ребетола до 600 мг/сут назначают 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.
**Верхний предел нормальных значений. Если после коррекции дозы переносимость Ребетола не улучшится, применение препарата, а также интерферона альфа-2b следует прекратить.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: уменьшение содержания гемоглобина вследствие гемолиза — основной токсический эффект Ребетола, который с высокой вероятностью может быть скорректирован с помощью рекомендуемых изменений дозы в ходе лечения; возможны слабовыраженные анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Со стороны эндокринной системы: возможно нарушение функции щитовидной железы — изменение содержания ТТГ (соответствующая терапия требовалась у 3% больных, не имевших ранее таких нарушений). Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия. Прочие: возможны артериальная гипотензия, изменения лабораторных показателей.Побочные явления выражены в основном слабо или умеренно и не влияют на ход лечения.
Противопоказания
- тяжелые заболевания сердца (включая нестабильные и устойчивые к терапии формы), предшествующие лечению, как минимум, в течение 6 мес;
- заболевания щитовидной железы, устойчивые к терапии;
- гемоглобинопатии (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия);
- тяжелые, изнуряющие заболевания (в т.ч. хроническая почечная недостаточность — КК 50 мл/мин);
- выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида (в т.ч. в анамнезе);
- выраженное нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;
- аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит);
- беременность;-лактация (грудное вскармливание);
- повышенная чувствительность к рибавирину и другим компонентам препарата.
Беременность и лактация
Лечение Ребетолом не следует начинать до тех пор, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность, который следует проводить непосредственно перед началом применения препарата.
Больные женщины детородного возраста, а также их партнеры — мужчины должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время лечения и в течение 4 мес после его окончания. Ежемесячно в течение всего этого периода необходимо проводить тесты на беременность. Если беременность наступит в ходе лечения или в течение 4 месяцев после его окончания, пациентку следует проинформировать о значительном риске тератогенного воздействия Ребетола на плод.
Больные мужчины и их партнерши — женщины детородного возраста также должны пользоваться надежными методами контрацепции во время применения препарата.Ребетол накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Для исключения возможного тератогенного действия Ребетола каждый из партнеров должен использовать эффективное контрацептивное средство во время лечения, а также в течение как минимум 7 мес после его окончания. Мужчины должны использовать презерватив для минимизации риска попадания Ребетола во влагалище.В связи с высоким риском неблагоприятного воздействия рибавирина на ребенка, грудное вскармливание следует прекратить до начала применения препарата. Неизвестно, выделяется ли какой-либо компонент Ребетола с грудным молоком.
В экспериментальных исследованиях на животных показано, что Ребетол оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие в дозах, значительно более низких, чем рекомендованы для клинического применения. У животных Ребетол вызывал изменения спермы в дозах ниже терапевтической.
Особые указания
Безопасность и эффективность комбинированной терапии изучена только при применении Ребетола с интерфероном альфа-2b. Снижение содержания гемоглобина до уровня ниже 10 г/дл наблюдали у 14% пациентов, получавших Ребетол во время клинических испытаний. Хотя для Ребетола не характерно непосредственное влияние на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата, может вызвать усугубление сердечной недостаточности и/или обострение симптомов заболевания сердца. В связи с этим пациентам с заболеваниями сердца Ребетол следует назначать с осторожностью и только после соответствующего обследования.
Во время лечения таким больным требуется особое наблюдение. При появлении симптомов ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы лечение следует прекратить.Ребетол следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми заболеваниями легких (в частности, хроническими обструктивными заболеваниями легких) или сахарным диабетом с кетоацидозом.С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями свертываемости крови (в т.ч. при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или выраженной миелодепрессии.При острых реакциях повышенной чувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) Ребетол следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные кожные высыпания не являются основанием для прерывания лечения.Поскольку с возрастом функциональные возможности почек могут ухудшаться, у пожилых пациентов до начала применения Ребетола необходимо определить состояние функции почек.
Контроль лабораторных показателей Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, анализ электролитов, определение содержания креатинина сыворотки, функциональные пробы печени) следует проводить перед началом лечения, затем на 2 и 4 неделе лечения, и далее регулярно, по мере необходимости.
Использование в педиатрии Безопасность и эффективность препарата при лечении детей и подростков не установлена. Поэтому применение у пациентов в возрасте до 18 лет не рекомендуется.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию при лечении, следует рекомендовать отказаться от вождения автомобиля или управления механизмами.
Передозировка
Имеется сообщение о максимальной дозе, которую ввел себе 1 пациент при суицидальной попытке — 50 капсул по 200 мг и 39 млн. ME препарата в виде раствора для инъекций (13 п/к инъекций по 3 млн. ME). Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, отмечено не было.
Лекарственное взаимодействие
Изучено лекарственное взаимодействие Ребетола только с интерфероном альфа-2b и антацидами. Биодоступность Ребетола в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUC уменьшился на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транспорта Ребетола или изменением pH. Представляется, что данное взаимодействие не является клинически значимым.
При одновременном применении Ребетола и интерфероном альфа-2b лекарственного взаимодействия не выявлено. Рибавирин in vitro ингибирует фосфорилирование цидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных окончательно не установлена. Однако, они дают основания полагать, что одновременное применение Ребетола с цидовудином или ставудином может привести к повышению концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК-ВИЧ в плазме у больных, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме применение Ребетола в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.
Доказательств взаимодействия Ребетола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз не имеется. Поэтому Ребетол можно назначать совместно с указанными средствами для лечения больных сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С.
Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с Ребетолом может сохраняться до двух месяцев (5 периодов T1/2 рибавирина) после прекращения его применения в связи с замедленным выведением.
Ферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме Ребетола. Ребетол не является ингибитором ферментов системы цитохрома P450. Токсикологические исследования не дают оснований полагать, что Ребетол стимулирует ферментную активность печени. Таким образом, взаимодействие, связанное с участием ферментов системы цитохрома P450 маловероятно.